阿司匹林是应用最早，最广的热镇痛药和抗风湿药。而最近研究发现服用阿司匹林能降低结直肠癌风险，因为其靶蛋白COX也成为了结直肠癌药物研发新靶标。

近日，美国化学会杂志《JAMA Oncoloy》发表了一项涉及约9.5万人的数据分析（图1）：70岁之前服用阿司匹林并坚持继续服用的人群，其结直肠癌患病风险显著降低20%；而70岁之后才开始服用的人群患结直肠癌风险没有明显差异。因此研究者认为70岁之前已服用阿司匹林的人群继续服用可以有效预防结直肠癌。这一有趣的研究让人们重新审视“神药”阿司匹林及其作用靶点环氧合酶（cyclooxygenase，COX）。

图1：服用阿司匹林有效预防结直肠癌^[1]

阿司匹林是首个人工合成的非甾体解热镇痛抗炎药（NSAIDs），自1898年上市以来，至今已有100多年的临床应用历史。NSAIDs类药物的作用靶标为COX，又称为前列腺素合成酶，它是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是催化花生四烯酸转化为前列腺素（PG）的关键酶。

COX作用机制

花生四烯酸通过磷脂酶A2（PLA2）从膜磷脂中释放，被COX代谢为前列腺素H2（PGH2）。PGH2通过特异性异构酶（PGDS，PGES，PGFS和PGIS）和TXA合酶转化为多种前列腺素（PGE2，PGD2，PGF2α，PGI2）和血栓烷A2（TXA2）（图2）。这些前列腺素类物质分别与特异受体结合，在免疫应答调节、胃肠黏膜保护、肾稳态维持、血液凝固的调节及炎性反应中起重要作用。

图2：COX信号通路^[2]

COX有两种同工酶COX1和COX2，COX-1是原生型的酶，正常情况下在大多数组织中普遍表达，负责维持组织稳态需要的基础前列腺素水平。COX-2为同工酶，是诱生型酶，在正常组织细胞内的活性较低，主要在炎症细胞中表达。在许多人类癌症和癌前病变中发现了COX-2和PGE2的上调，并且COX抑制药物在结直肠癌和乳腺癌中显示出保护作用。

COX2诱导结直肠癌发展

流行病学研究发现非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗与结肠癌风险降低相关。结肠来源的肿瘤细胞中COX-2表达增加，随后增加花生四烯酸向PGH2转化，从而增加PGE2的量，PGE2通过多种机制促进结直肠癌发展，包括细胞凋亡、增殖、血管生成和转移（图3）。

图3：PGE2调节结肠癌^[3]

选择性COX-2抑制剂

NSAIDs能够同时抑制环氧合酶的组成型COX-1和诱导型COX-2，严重影响胃肠道和肾功能。选择性COX-2抑制剂于90年代末开始投放市场，避免常规非选择性COX抑制剂相关的胃肠道毒性。目前上市和在研的选择性COX-2小分子抑制剂如表1所示，其中上市药物有:

lumiracoxib (CSN18716), meloxicam (CSN12893), nabumetone (CSN11503), imrecoxib,

nimesulide (CSN11614), parecoxib sodium (CSN12368), valdecoxib (CSN12344), polmacoxib,

bromfenac (CSN18760), celecoxib (CSN10595)、etodolac (CSN10964)和etoricoxib (CSN10969)；

进入二期临床的有AAT-076；进入三期临床的有rofecoxib (CSN16719)。

表1：全球选择性COX-2小分子抑制剂研发状况（数据来源：汤森路透）

COX2是肿瘤治疗重要靶点，在肿瘤凋亡、血管生成、侵袭、转移和抗肿瘤免疫中发挥重要作用，从而参与肿瘤的发生发展。虽然COX-2抑制剂常常会抑制COX-1的表达，造成患者血小板抑制和消化道损伤等不良反应，但其仍为恶性肿瘤化学防治的重要路径。随着安全性及特异性更高的新型COX-2抑制剂不断研发，抑制COX-2表达以防控肿瘤发生发展的疗法将更为普遍。

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参考文献

1. Guo, C. G. et al. Aspirin Use and Risk of Colorectal Cancer Among Older Adults. JAMA Oncol. 2021; e207338.

2. Ye, Y. et al. COX-2-PGE2-EPs in gynecological cancers. Arch Gynecol Obstet. 2020; 301: 1365–1375.

3. Karpisheh, V. et al. Prostaglandin E2 as a potent therapeutic target for treatment of colon cancer. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2019; 144: 106338.