mTOR抑制剂：靶向治疗的新秀
类型：技术文章 时间：2021-03-04
PI3K/AKT/mTOR是细胞内重要的信号通路，与体内代谢，细胞生长、增殖和存活等关键调节因子相关，而mTOR处于信号通路的关键位置，因此针对mTOR的抑制剂被广泛应用于肿瘤的靶向治疗。
mTOR信号通路的失调与多种疾病有关，包括癌症，糖尿病，肥胖症，神经性疾病和遗传性疾病等，靶向mTOR一直都是肿瘤治疗的研究热点。第一代mTOR抑制剂依维莫司早已获得FDA批准和NCCN各大指南推荐，且已进入国家医保。2020年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上，新一代mTOR抑制剂Sapanisertib也闪亮登场。
mTOR
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。真核生物的TORs是一个大蛋白（~280kDa），其一级序列有40%-60%的同源性，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）家族[1]。mTOR形成两个在结构和功能上不同的多蛋白复合物，mTORC1和mTORC2。mTORC1主要由mTOR、mLST8和Raptor组成。mTORC1可以被多种刺激（生长因子，营养物质，应激信号等）所激活，对雷帕霉素敏感。mTORC1主要促进蛋白质合成、脂肪生成、能量代谢、抑制自噬作用和溶酶体形成；而mTORC2则在肌动蛋白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面发挥重要作用,但mTORC2对雷帕霉素不敏感[1]。在人类癌症中，mTORC1和mTORC2经常被激活，相较而言，mTORC1发挥着更为重要的作用。
图1：mTOR1和mTOR2组成[1]
mTOR信号通路
PI3K/AKT/mTOR通路在人类癌症中经常被激活，在细胞生长、增殖、运动、存活、凋亡、自噬和血管生成中起关键作用。PI3K/AKT/mTOR通路受多种上游信号蛋白的调控，并通过与多种代偿信号通路(主要是RAF/MEK/ERK)协同作用调节下游信号蛋白[2]。IGF-IR和EGFR等受体酪氨酸激酶(RTK)、整合素和G蛋白偶联受体(GPCRs)均可激活PI3K。PI3K被激活后，催化PIP2磷酸化生成PIP3，而抑癌基因PTEN可以抑制上述过程。活化的PIP3作为第二信使作用于AKT，活化的AKT可以直接磷酸化mTORC1也可以通过TSC1/TSC2（结节性硬化症复合体）间接作用于mTORC1[3]。
图2：mTOR信号通路[4]
mTOR靶向药
mTOR靶向药根据其作用方式的不同可以分为以下四类：
a: 雷帕霉素及其衍生物
雷帕霉素最初是从一种生存在复活节岛上的吸水链霉菌中分离出来的，早期作为低毒性的抗真菌药物。随后发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，临床已用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗[5]。研究者发现mTORC1信号通路在人类多种疾病中异常激活，因此，雷帕霉素对mTORC1的特异性抑制作用被认为具有广泛的临床意义。但雷帕霉素单药在癌症治疗中的疗效不高，且易产生耐药性。FDA分别于2007年和2009年批准了两种雷帕霉素的水溶性衍生物，替西罗莫司(Temsirolimus，CCI-779)和依维莫司（everolimus，RAD-001），用于治疗晚期肾癌。
b: PI3K/mTOR双重抑制剂
PI-103、GNE-477、NVP-BEZ235、BGT226、XL765、SF-1126和WJD008等PI3K/mTOR双重抑制剂，能产生比单用mTORC1 或PI3K抑制剂更独特的治疗优势[6]。
c: 选择性mTORC1/2抑制剂
选择性mTORC1/2抑制剂包括pp242、Torin1、Way-600、Wye-687、Wye-354、Ink128和AZD8055等。与PI3K抑制剂不同，选择性mTORC1/2抑制剂能抑制mTORC1和mTORC2而不抑制其他激酶[6]。
d: ATP竞争性mTOR激酶抑制剂
ATP竞争性mTOR激酶抑制剂包括NVPBBD130、Ku0063794、WJD008和PKI402等。ATP竞争性mTOR激酶抑制剂通过与mTOR激酶上游分子竞争mTOR激酶上的ATP结合位点，调控mTOR下游信号通路，同时减少Akt反馈激活作用。该类抑制剂克服了雷帕霉素的不足，更容易靶向mTOR结合位点，对肿瘤细胞的生长抑制作用更强[6]。
表1: mTOR小分子抑制剂研发状况 (数据来源于药渡)
mTOR信号通路在细胞生长、增殖、分化和存活等过程中发挥着重要的作用。近年来，mTOR抑制剂层出不穷。正在进行的临床试验表明，mTOR抑制剂在各种疾病环境中显示出显著的临床潜力[7]。
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参考文献:
1.SoulardA, Hall MN. SnapShot: mTOR signaling. Cell. 2007 Apr 20;129(2):434.
2.Ersahin Tulin,Tuncbag Nurcan,Cetin-AtalayRengul,The PI3K/AKT/mTOR interactive pathway.[J] .Mol Biosyst, 2015, 11:1946-54.
3. LoPiccoloJaclyn,Blumenthal Gideon M,Bernstein Wendy B et al. Targeting the PI3K/Akt/mTORpathway: effective combinations and clinical considerations.[J] .Drug ResistUpdat, 2008, 11: 32-50.
4. AlbertS, Serova M, Dreyer C, et al. New inhibitors of the mammalian target ofrapamycin signaling pathway for cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2010Aug;19(8):919-30.
5. LiJing,Kim Sang Gyun,Blenis John,Rapamycin: one drug, many effects.[J] .CellMetab, 2014, 19: 373-9.
6.潘燕红, 郭夏熠, 陆茵等.第二代mTOR抑制剂的抗肿瘤研究进展.《药学进展》2016年11期.
7.WullschlegerS, Loewith R, Hall MN. TOR signaling in growth and metabolism. Cell. 2006 Feb10;124(3):471-84.
