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GABA受体: 抗癫痫药开发的宝藏

类型：技术文章时间：2021-03-11

GABA是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质，而GABA受体是神经元相互交流的突触中最常见的单一受体。作用于 GABAA受体的药物可增强 GABA介导的神经抑制活性，控制癲痫放电扩散和发作。

癫痫，俗称“羊癫疯”，是一种多病因引起的神经系统疾病，其特征为大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍。主要临床表现为抽搐、意识丧失数秒、肌阵挛、肌张力丧失以及肌肉收缩持续时间延长等。目前全球癫痫患者超过5000万人，中国患者人数超过600万人。

抗癫痫药物及作用机制

目前，药物治疗仍是控制癫痫的主要方法。已知抗癫痫药物的作用机制有以下几种(图1)：①阻滞钠通道；②阻滞钙通道；③释放谷氨酸；④激活兴奋性受体；⑤增强γ-氨基丁酸(γ-Aminobutydc acid，GABA)^[1]。

图1：引起癫痫的主要神经递质^[2]

治疗癫痫的主流药物包括：普瑞巴林(Pregabalin)、丙戊酸钠(Sodium Valproate)、左乙拉西坦(Levetiracetam,CSN12471)、奥卡西平(Oxcarbazepine,CSN16737)、拉莫三嗪(Lamotrigine，CSN12998)。当前许多使用的抗癫痫药通过增强GABA的功能起作用，其中普瑞巴林是一种新型神经递质GABA结构类似物，同时瞄准“抗癫痫”与“神经痛”领域。在全球市场，普瑞巴林是辉瑞的超级重磅药物，曾为辉瑞贡献近10%的销售额。

GABA及其受体

GABA是中枢神经细胞中主要的抑制性神经递质，通过GABA受体调节神经元的兴奋性及其它神经递质的分泌。GABA由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶(GAD)作用下生成，被GABA转氨酶(GABA-T)分解代谢，其在突触前末端从囊泡中释放出来后，激活GABA受体，包括激活GABAA受体(type A GABA receptor)和GABAB受体(type B GABA receptor)。最后，释放的GABA被GABA转运蛋白(GAT-1和GAT-3)吸收回到神经元的突触前区室或星形胶质细胞中(图2)。

图2：GABA信号传导^[3]

GABA受体中，最为丰富和重要的是GABAA受体(图3)，该类受体功能缺陷导致相应的神经精神功能紊乱，包括癫痫、焦虑和失眠。GABAA受体分布于整个神经系统，属配体门控离子通道受体，有16种以上亚型，由GABA识别位点、安定识别位点和Cl-通道三部分组成。GABAA受体兴奋时打开氯离子通道，氯离子内流使突触后膜超极化，引起快抑制性突触后电位。GABAB受体属于G蛋白偶联受体家族的C家族，在中脑和脊髓都有表达，其通过G蛋白偶联的钾离子通道开放增加钾离子外流导致细胞膜超极化，产生慢抑制性突触后电位。

图3：GABAA受体家族结构示意图^[4]

GABAA相关的抗癫痫药物

目前作用于GABAA受体的抗癫痫药物以不同机制发挥抗癫痫作用，主要包括：

1. 苯二氮卓(Benzodiazepine)和巴比妥酸盐(Barbiturate)激活GABAA受体，超极化神经元膜电位，使其不能产生动作电位；

2. 噻加宾(Tiagabine，CSN12084)通过选择性抑制GABA转运体1引起神经元和胶质细胞减少GABA的摄取；

3. 维卡他林(Vicataline)通过抑制GABA转氨酶而增加突触中GABA的浓度；

4. 加巴喷丁(Gabapentin，CSN12825)为GABA前体，容易通透血脑屏障进入脑内，可以增加脑内突触GABA浓度；

5. 西诺氨酯(Sinobamate)是高亲和力GABA受体的正向变构调节剂，不依赖苯二氮卓类药物结合位点而激活GABA受体活性；

6. 神经类固醇加奈索酮(Ganaxolone，CSN25409)通过与GABAA受体结合，增加氯通道通透性从而增强GABA的神经元抑制作用。

作用于GABA的临床药物

GABA受体是一个重要的抗癫痫靶标，除抗癫痫外，还能作为镇痛、麻醉、抗癌等疾病的靶标。目前针对GABAA和GABAB受体已经开发了许多成功上市的小分子药物，同时也有许多正处于临床研究中，其中作用于GABAA受体的临床在研药物有Melt-100, Deuterated etifoxine, RG-7816, SAGE-324, Darigabat、Zuranolone和Gaboxadol(表1)。

表1：作用于GABAA的临床药物（数据来源：汤森路透）

此外，作用于GABAB受体的临床在研药物有PXT-3003和Arbaclofen(CSN17026)(表2)。

表2：作用于GABAB的临床药物（数据来源：汤森路透）

抗癫痫药物开发难度大，主要是因为癫痫发病机制复杂、患者病因多样、个体化差异大，其中增强GABA作用，激活GABA受体是开发抗癫痫药物的重要机制之一。在现有治疗手段的基础上，开发作用于GABA受体，具有显著疗效、耐受性和安全性更好的抗癫痫药物已经成为重要的目标之一。

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参考文献:

1. 杨露, 等. 抗癫痫药物开发的发展态势分析. 生物生产技术. 2016.02.

2. Akyuz, E., et al. Revisiting the role ofneurotransmitters in epilepsy: An updated review. Life Sciences. 2021; 265: 118826.

3. Kang, JQ. Defects at the crossroads ofGABAergic signaling in generalized genetic epilepsies. Epilepsy Res. 2017; 137:9–18.

4. Yuan, H., et al. Ionotropic GABA and GlutamateReceptor Mutations and Human Neurologic Diseases. Mol Pharmacol. 2015 Jul;88(1): 203–217.