由于现代生活的高压力及快节奏，斑秃人群也逐步增多，作为皮肤科的常见疾病，虽然不会影响患者的身体健康，但是却对患者的心理造成很大的影响，因此斑秃治疗药物的发展势在必行。

斑秃（Alopecia areata，AA）是一种由免疫机制介导的非瘢痕性脱发，为病人突然出现的圆形或椭圆形的脱发区。AA有自愈倾向，但也有部分患者的皮损会扩大并相互融合，甚至发展为头皮毛发全部脱落，这部分患者很少能够自愈。近日，礼来和Incyte公司联合宣布，口服JAK抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib）能够显著促进成人重度斑秃患者头发再生，这是首个在治疗斑秃的III期临床试验中促进头发再生的JAK抑制剂。

头发生长周期

头发的生长具有固定周期，会脱落也会重新生长。毛囊经历生长期（Anagen）、退化期（Catagen）、休止期（Telogen）三个不同阶段的终生循环，最后头发脱落，并进入新的循环。平均生长期为2-6年，占所有头发的90%，因此我们大部分的头发都处于持续生长状态。

图1：头发的生长周期^[1]

正常毛囊的免疫豁免

与中枢神经系统、睾丸、胎盘和眼等免疫豁免器官相似，毛囊也是免疫豁免部位，即整个毛囊周期的隆突部和生长期的毛球，主要靶抗原为黑素细胞相关分子和某些毛囊结构蛋白。毛囊通过以下环节维持了这种免疫豁免：缺乏淋巴引流和存在细胞外基质起到了物理屏障作用，突破该屏障的免疫细胞会被诱导凋亡；毛囊细胞产生细胞因子抑制主要组织相容性抗原（MHC）的表达，来保护它们的隐蔽抗原。

图2：正常毛囊中维持免疫豁免的主要机制^[2]

毛囊免疫豁免破坏

正常生长期毛发的毛囊上皮细胞通常缺乏I类II类MHC的表达，因此毛囊具有免疫豁免。AA是一种自身免疫性疾病，主要发病机制是毛囊免疫豁免被打破。毛囊免疫豁免被破坏始于毛囊局部应激或系统免疫紊乱两种情况。局部应激（图3A）：环境应激诱导角质形成细胞中MHC-I多肽相关性序列A（MICA）的表达，导致NK细胞活化和γ干扰素（IFN-γ）分泌。IFN-γ诱导MHC-I蛋白表达，将正常的隐蔽的抗原暴露、递呈给T细胞，从而诱导AA。系统免疫紊乱（图3B）：毛囊免疫豁免破坏的初始步骤在淋巴系统，大量的CD8+NKG2D+效应记忆T细胞在区域淋巴结内上调，然后侵犯毛囊，这些细胞会产生IL-15和IFN-γ。IFN-γ诱导MHC、MICA、ICAM和NKG2D的表达，从而诱导AA。

图3：斑秃的发病机理^[2]

斑秃治疗药物

随着AA研究的发展，一些传统的治疗免疫性疾病的小分子药物也被发现对AA治疗有效，如Janus激酶（JAK）抑制剂、磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂、糖皮质激素、米诺地尔（Minoxidil，CSN11450）、二硝基氯苯（Dinitrochlorobenzene）、方酸二丁酯（Squaric acid dibutylester）、二苯环丙烯酮（Diphenylcyclopropenone）、柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，CSN12011）等^[3]。

JAK抑制剂：JAK/STAT通路是多种细胞因子如白介素（IL）、IFN等从细胞膜到细胞核进行信号传导的重要通路。JAK抑制剂通过阻断JAK/STAT信号转导减少炎性因子的生成与释放，从而减轻炎性介质对毛囊的攻击，促进毛发再生。这使得JAK抑制剂可能成为一种治疗AA的新型有效方法。目前已有文献报道用于治疗AA的JAK抑制剂有巴瑞替尼（Baricitinib）、托法替尼（Tofacitinib，CSN17038、CSN17037、CSN17455）、鲁索利替尼（Ruxolitinib）和杰克替尼。目前，JAK抑制剂治疗AA已较成熟，一般多用于中重度常规治疗无效的AA患者。

PDE-4抑制剂：例如阿普斯特（Apremilast），可调节cAMP水平，从而调节炎症介质如肿瘤坏死因子（TNF）、IL-12、IFN-γ、IL-8和IL-10水平。

糖皮质激素：主要是针对轻中度AA的外用药物，包括卤米松(Halometasone)、糠酸莫米松(Mometasone furoate，CSN13867)、丙酸氯倍他索(Clobetasol propionate，CSN10668)、氢化可的松（Hydrocortisone，CSN10088）等。

毛囊免疫豁免破坏是公认的AA发病中心环节，但打破免疫豁免的途径复杂，可能为毛囊局部免疫紊乱，也可能是系统免疫紊乱累及毛囊所致。JAK抑制剂具有起效快、疗效和耐受性好的优点，但长期系统治疗可能会出现较多副作用，同时高昂的药价可能会限制其在临床上的研究和应用。因此寻找高效低毒价廉的AA治疗药物一直是该类药物开发的目标。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商，拥有多种文献报道的AA治疗的JAK和PDE4小分子抑制剂。此外，还有免疫相关化合物库（CSN-L1018A），包含883个具有生物活性、用于免疫学/炎症研究的化合物，是研究免疫学/炎症机制和药物筛选的有力用具。

友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！

参考文献:

1.Anzai, A., et al. Pathomechanisms ofimmune-mediated alopecia. Int Immunol. 2019; 31(7): 439–447.

2.Rajabi, F., et al. Alopecia areata: a review ofdisease pathogenesis. Br J Dermatol. 2018; 179(5): 1033–1048.

3.Santos, Z., et al. Drug discovery for alopecia:gone today, hair tomorrow. Expert Opin Drug Discov. 2015; 10(3): 269–292.