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降脂新星: PCSK9靶向药

类型：技术文章时间：2021-04-15

胆固醇过高属于高脂血症，易导致冠心病，脑血栓之类的疾病。PCSK9抑制剂的主要目标适应症为高胆固醇血症，能有效控制血脂继而减少心血管风险，为患者带来新的希望。

2017年美国心脏病学会年会上，“FOURIER研究”首证PCSK9抑制剂可减少心血管终点时间，开启了降脂治疗的新篇章。2020年12月11日，Inclisran（商品名Leqvio）成为欧洲首个也是唯一一个被批准的针对PCSK9的siRNA药物，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

PCSK9

人类PCSK9(proproteinconvertase subtilisin/kexin 9,前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型) 基因定位于染色体1p32.3,长约22kb,由信号肽、前结构域、催化结构域和羧基末端结构域(V结构域)顺次连接而成, 所编码酸性糖蛋白各区域氨基酸序号分别为1-30、31-152、153-452、453-692。PCSK9 蛋白合成分泌与其他前蛋白转化酶相似^[1]。内质网中合成PCSK9酶原(apo-PCSK9，74kD)，apo-PCSK9于内质网或高尔基体中发生自身催化反应,释放前肽(14kD)形成成熟蛋白酶(60kD)并分泌入血。PCSK9主要在肝脏、肠道表达, 在肾脏、皮肤、脑中只有少量表达^[1]。

图1：PCSK9蛋白结构域^[1]

LDLR循环

PCSK9是控制低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 循环水平的关键蛋白, 它在低密度脂蛋白受体 (LDLR) 的降解中起到关键作用^[2]。正常情况下，血液流经肝脏，血液中的低密度脂蛋白（LDL）与LDLR结合形成复合物进入到细胞内，其中LDL在溶酶体中被降解，LDLR从复合物中分离并到达细胞表面重新与LDL结合，循环往复使得血液中的LDL水平下降。

图2：PCSK9循环及其对LDL分解代谢的影响^[3]

但是当PCSK9存在时，PCSK9可与细胞表面的LDLR结合形成复合物进入到细胞内，其中LDLR在溶酶体中被降解，PCSK9从复合物中分离并重新利用，最终造成细胞表面LDLR水平下降，血液中LDL水平升高^[3]。PCSK9与 LDLR 结合，干扰 LDLR 的再循环，降低了肝脏从血液中清除LDL-C 能力。如果阻断PCSK9 与 LDLR 的结合，就能增加肝细胞表面 LDLR 的水平，从而增进LDL-C 的摄取和清除，降低血浆内 LDL-C 的水平，也就可以降低脂类代谢相关的心血管疾病风险。

PCSK9靶向药

PCSK9抑制剂可大幅降低LDL胆固醇水平，可能比他汀类药物疗效更佳。其可降低心脑血管疾病的风险，可用于治疗和预防心血管疾病。作为降脂利器，PCSK9抑制剂的开发受到了广泛关注。

目前被批准上市的PCSK9靶向药一共有三个：

Alirocumab/阿利珠单抗：赛诺菲研发，于2015年首次被FDA批准上市，现已在国内上市。适应症为：中风，冠心病，心肌梗塞等。

Evolocumab/依洛尤单抗:安进研发，于2015年首次被FDA批准上市，现已在国内上市。适应症为：高胆固醇血症，动脉粥样硬化心血管病等。

Inclisiran sodium：诺华研发，于2020年首次被FDA批准上市。属于siRNA降脂药物。适应症为：成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。

此外，还有多个小分子抑制剂及生物药进入临床实验，如下表：

表1:临床研究中的PCSK9靶向药（数据来源：药渡）

PCSK9与肿瘤免疫

此外，2020年12月24日发表在Nature上的文章：Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpointtherapy for cancer，揭示了PCSK9是肿瘤免疫治疗的新靶点，为PCSK9抑制剂应用于肿瘤治疗提供了理论基础^[4]。

当PCSK9存在时，PCSK9与MHC1结合形成复合物，复合物进入到细胞内，其中MHC1在溶酶体中被降解，PCSK9从复合物中分离并重新利用，最终造成细胞表面MHC1水平下降，肿瘤细胞发生免疫逃逸。但是当基因敲除或者用特异性中和抗体抑制PCSK9活性时， PCSK9不能再和MHC1相结合，MHC1水平不再下降，可以正常的递呈抗原肽，CD8+ T细胞识别MHC1递呈的抗原肽并杀伤肿瘤细胞，从而增强肿瘤免疫治疗效果^[4]。

图3：PCSK9介导的MHCⅠ的降解^[4]

PCSK9抑制剂是一种具有开创性的降胆固醇药物，其对相关心血管疾病的防治有重要意义。PCSK9抑制剂的出现，开启了降脂治疗的新篇章，为高胆固醇病人提供了更多的选择。而且，PCSK9作为肿瘤免疫治疗的新靶点，其重要意义不言而喻。尽管PCSK9抑制剂疗效显著，但是相对于他汀类药物而言，其高昂的价格限制了其广泛的临床应用。因此开发优质价廉的PCSK9小分子抑制剂显得尤为重要。

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参考文献:

1.肖文虎, 张红, 彭湘萍,等. PCSK9结构与功能[J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2009, 25(003):213-218.

2.王笑, 赵晓辉. PCSK9:从生物学到临床应用[J]. 齐齐哈尔医学院学报, 2019,v.40;No.475(09):91-93.

3. Rosenson RS,Hegele RA, Fazio S, Cannon CP. The Evolving Future of PCSK9 Inhibitors. J AmColl Cardiol. 2018 Jul 17;72(3):314-329.

4. Liu X, Bao X, HuM, Chang H, Jiao M, Cheng J, Xie L, Huang Q, Li F, Li CY. Inhibition of PCSK9potentiates immune checkpoint therapy for cancer. Nature. 2020Dec;588(7839):693-698.