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广谱抗癌:VEGFR靶向药

类型:技术文章 时间:2021-05-07

肿瘤血管的疯狂生长助长了肿瘤的发展,抑制肿瘤新生血管增生因子VEGF的形成,可诱发肿瘤血管内皮细胞自然凋亡,破坏肿瘤新生血管网,进而抑制肿瘤的生长。


肿瘤细胞中的新生血管,一方面可以为肿瘤提供营养并清除代谢废物。另一方面,癌细胞可以进入新生血管发生转移。血管内皮细胞生长因子(Vascular Endothelial Growth FactorVEGF)与血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR)可诱导肿瘤的血管新生,在肿瘤生长中起关键作用。因而以VEGFR为靶点的肿瘤血管靶向性治疗已成为新的抗癌热点 [1]


1:血管生成[2]

 

VEGF

VEGF包括 VEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGF-E 和胎盘生长因子(PLGF)等几个亚型。平常说的 VEGF  VEGF-A,可促进血管新生,增加血管的通透性。VEGF-B 在非新生血管形成的肿瘤中起作用。 VEGF-C  VEGF-D 与淋巴管的生成有关系。VEGF-E 是潜在的新生血管形成因子。PLGF  VEGF-A 作用相近[3]



2VEGF蛋白家族[4]

 

VEGFR

VEGFR家族主要有三个成员, 分别为VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3VEGFR-2VEGF的主要受体,主要分布于血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞和胚胎前体细胞,在血管生成中起重要作用,可与VEGF-AVEGF-CVEGF-D结合[5]

人类VEGFR-2基因位于染色体4q11-q12,全长47,114bp,由30个外显子组成,编码的多肽链包括1356个氨基酸,是III型酪氨酸激酶受体。成熟的VEGFR-2是一个分子量为230kD的跨膜糖蛋白。小鼠VEGFR-2又称Flk-1(fetal liver kinase 1),由1367个氨基酸组成,与人VEGFR-283%的同源性。通过结合和激活VEGFR-2VEGF介导内皮细胞的增殖、侵袭、迁移和存活,并增加血管通透性和形成新生血管[5]


图3:VEGF-VEGFR系统[6]


VEGFR信号通路

VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白,可分为胞外区、跨膜区和胞内区。VEGFR的胞外段与VEGF结合,两者结合后VEGFR构象发生变化,导致受体二聚化,其胞内段酪氨酸位点发生自磷酸化,激活下游的信号传导通路[7] VEGFR2已有6个自身被磷酸化位点被证实,Tyr1054Tyr951Tyr996Tyr1059Tyr1175Tyr1214。这些位点的大部分功能未明,但已证实磷酸化的Tyr1175可与PLCγ结合,一方面影响MAPK信号通路,另一方面与PI3K结合后影响细胞生存[6]。此外,Tyr951磷酸化的VEGFR2TSA (T cell-specific adapter)结合,激活TSA-Src复合物,从而影响细胞迁移和细胞存活[6]



4VEGF-VEGFR信号通路[6,8]

 

抗VEGF-VEGFR药物

VEGFVEGFR可诱导肿瘤的血管新生,在肿瘤生长中起关键作用,使用抗血管生成剂是肿瘤治疗的重要方法之一。被批准上市的抗VEGF-VEGFR药物有如下几类:VEGF配体及其衍生物;靶向VEGFVEGFR的单克隆抗体(egbevacizumabranibizumab);VEGFR结合肽和蛋白质;受体酪氨酸激酶小分子抑制剂。目前,有20种酪氨酸激酶抑制剂已被批准用于临床,部分抑制剂专门靶向VEGFR,如AxitinibPlitidepsinFruquintinib等;而其他的作为多激酶抑制剂,如SunitinibSorafenibRegorafenibCabozantinib[9]


表1:临床研究的抗VEGF-VEGFR小分子抑制剂(数据来源:药渡)


当前,大量的小分子VEGFR抑制剂已经上市或正处于临床研究中,相比于单克隆抗体,小分子抑制剂的作用靶点广泛,抑制活性更广,但是存在选择性较差,副作用更多等缺点。因此,寻找高选择性、低毒副作用的VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂是未来研究的趋势。随着研究的进一步深入,VEGFR抑制剂将在肿瘤治疗中发挥举足轻重的作用。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种VEGFR小分子抑制剂,可用于癌症药物研发的探索。此外,还有Tyrosine Kinase Inhibitor Library (CSN-L1004A),包含以30多个酪氨酸激酶(例如VEGFR, EGFR, FGFR等)为靶点的204个化合物,用于高通量以及高内涵筛选,是发现新药物的有利工具


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参考文献:

1. SamanH, Raza SS, Uddin S, Rasul K. Inducing Angiogenesis, a Key Step in CancerVascularization, and Treatment Approaches. Cancers (Basel). 2020 May6;12(5):1172.

2. Maj E, Papiernik D, Wietrzyk J. Antiangiogeniccancer treatment: The great discovery and greater complexity (Review). Int JOncol. 2016 Nov;49(5):1773-1784.

3. 漆楚波朱润庆. VEGF2C 在非小细胞肺癌中的研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2008,35(S1):64-66.

4. Apte RS, Chen DS,Ferrara N. VEGF in Signaling and Disease: Beyond Discovery and Development.Cell. 2019 Mar 7;176(6):1248-1264.

5. Wang X, Bove AM,Simone G, Ma B. Molecular Bases of VEGFR-2-Mediated Physiological Function andPathological Role. Front Cell Dev Biol. 2020 Nov 16;8:599281..

6. Park SA, JeongMS, Ha KT, Jang SB. Structure and function of vascular endothelial growthfactor and its receptor system. BMB Rep. 2018 Feb;51(2):73-78.

7. 江刘平. VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用与研究进展[J]. 安徽医药, 2014(11):2032-2035.

8. Liu G, Chen T,Ding Z, Wang Y, Wei Y, Wei X. Inhibition of FGF-FGFR and VEGF-VEGFR signallingin cancer treatment. Cell Prolif. 2021 Apr;54(4):e13009.

9. Masłowska K,Halik PK, Tymecka D, Misicka A, Gniazdowska E. The Role of VEGF Receptors asMolecular Target in Nuclear Medicine for Cancer Diagnosis and CombinationTherapy. Cancers (Basel). 2021 Mar 3;13(5):1072.




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