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Nature子刊|“老药新用”策略开发抗罕见病结膜黑色素瘤的药物

类型：技术文章时间：2021-05-13

在美国和欧盟，罕见病被定义为影响少于20万人的疾病，其治疗药物称为孤儿药。罕见病领域涵盖7000多种疾病，影响约3.5亿人，但是目前针对罕见病的FDA批准药物不足500种。由于孤儿药使用人数少、商业价值有限，使得孤儿药市场一度萧条。“老药新用”作为一种快速有效的新药发现途径，可能会打破当前罕见病领域药物短缺且成本高的瓶颈。

近日，华东理工大学李剑团队和上海交通大学医学院附属第九人民医院贾仁兵团队合作在Cell Death & Disease杂志（IF: 6.304）发表研究性论文“Fangchinoline suppresses conjunctival melanoma by directly binding FUBP2 and inhibiting the homologousrecombination pathway”，该研究揭示了中药活性分子防己诺林碱能够通过直接结合FUBP2蛋白，抑制c-Myc蛋白表达，进而抑制同源重组通路，从而抑制结膜黑色素瘤生长。（图1）

图1：Cell Death & Disease文章

结膜黑色素瘤（ConjunctivalMelanoma，CM）是一种罕见且致命的眼部恶性肿瘤，常见的突变类型有BRAF和NRAS突变。相比于BRAF突变和野生型的黑色素瘤，NRAS突变的侵袭性更强，生存率更低。截至目前，尚无批准用于治疗CM的药物。因此，寻找治疗CM的新靶标和新药是亟待解决的科学问题。基于此，研究人员采用“老药新用”策略，选择汉人来源的NRAS突变CM细胞株CM-AS16对实验室的上市药物库进行增殖抑制活性筛选，发现了四氢异喹啉骨架的中药单体防己诺林碱能够抑制CM-AS16细胞增殖。

在体内实验中，选用的阳性对照药为MEK抑制剂MEK162（产品购自CSNpharm），这是迄今为止唯一获得FDA批准用以治疗具有NRAS突变的晚期皮肤黑色素瘤的药物。结果如图2C和D所示，在实验终点，与空白对照组相比，MEK162和防己诺林碱50 mg/kg/d给药显著减小了CM-AS16肿瘤组织的体积，其中MEK162组肿瘤体积减小了78%，防己诺林碱50 mg/kg/d组减小了27%。此外，MEK162和两个浓度的防己诺林碱给药均不影响小鼠体重。以上结果说明防己诺林碱是一个具有抗CM效果且毒性低的化合物（图2）。

图2：防己诺林碱在体内外实验中均能够抑制结膜黑色素瘤生长

进一步的转录组测序和基于活性的蛋白谱学（ABPP）实验发现，防己诺林碱通过直接结合FUBP2蛋白，进而抑制CM-AS16细胞中c-Myc的表达，从而抑制同源重组通路关键蛋白RAD51和BRCA1的表达。在体内外模型上，防己诺林碱均能够下调CM-AS16细胞和组织中c-Myc、RAD51和BRCA1的表达，从而抑制同源重组通路，发挥抗肿瘤药效。此外，防己诺林碱还能通过干扰RAD51向DNA损伤部位募集，从而降低肿瘤细胞DNA损伤后的修复能力，引起肿瘤细胞凋亡。因此，防己诺林碱显著增加CM-AS16细胞对DNA损伤药物顺铂或阿霉素的敏感性。该机制不仅适用于汉人结膜黑色素瘤，还适用于白人结膜黑色素瘤和其它多株肿瘤细胞。此外，通过这一机制发挥作用的药物可以与DNA损伤药物联用，降低给药剂量和药物毒性，达到协同增效的目的。该研究为CM的研究提供了潜在的靶标蛋白FUBP2，为抗CM的候选新药研发提供了经验和理论基础。（图3）

图3：防己诺林碱抗结膜黑色素瘤的作用机制

“老药新用”提供了一个廉价快速地把治疗方法提供给患者的机会，给罕见病的治疗带来了真正的希望。此外，在我国中药拥有悠久的历史，是经过长期临床应用和时间考验留下的宝贵财富，从天然产物或中药中寻找高效低毒的先导化合物一直是新药研究的热点之一，也是国家大力倡导发展中医药文化的侧重点。

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参考文献:

1. Bao, K., Li, Y., Wei, J. et al. Fangchinoline suppresses conjunctival melanoma by directly binding FUBP2 and inhibiting the homologous recombination pathway. cell Death Dis, 380 (2021).