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PDGFR抑制剂: 晚期胃肠道间质瘤的希望

类型：技术文章时间：2021-05-27

PDGFR是一种单链跨膜糖蛋白，属于III型酪氨酸蛋白激酶家族。PDGFR包括PDGFRα和PDGFRβ两种，在促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。目前，PDGFR是肿瘤等多种疾病的治疗靶点，多种抑制剂药物上市或进入临床研究。

2021年3月底，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准基石药业的胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）精准靶向药物阿伐替尼的新药上市申请，用于治疗PDGFRα外显子18突变（包括PDGFRα D842V突变）不可切除或转移性GIST成人晚期患者，这将给GIST患者带来巨大的生存希望。

GIST

GIST是消化道最常见的具有多向分化潜能的间叶组织源性肿瘤，国外GIST的年发病率为7/百万，国内为1.28/十万。GIST可发生于胃肠道的各个部位，最常见于胃（60%）和小肠（30%）；临床症状无特异性，表现为消化道出血、穿孔、腹部肿块、腹痛、消瘦等。GIST的发病机制还不是很清楚，近年来研究发现PDGFRα基因突变在GIST的发生发展过程中起较大作用。

PDGF与PDGFR

血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是正常组织生长和维持的重要生长因子，其过表达与多种疾病相关。PDGF包括PDGFA、PDGFB、PDGFC、PDGFD四个成员。血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）是酪氨酸激酶型受体，分为PDGFRα和PDGFRβ两种亚型。PDGF和PDGFR在单体形式下均无活性，通常以同源二聚体（PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-CC，PDGF-DD，PDGFR-αα，PDGFR-ββ）及异源二聚体（PDGF-AB，PDGFR-αβ）的分泌形式存在。其中，PDGFRα能结合并激活A、B和C配体链，PDGFRβ和B、D配体链具有高度亲和性（图1）。

图1：PDGFs和PDGFRs家族成员及其功能^[1]

PDGFRα与PDGFRβ的结构

PDGFRα和PDGFRβ均包含和配体结合的胞外结构域（D1-D5）、将胞外信号传到胞内的单次跨膜结构域（transmembrane helix，TM）、胞内近膜段（juxtamembrane segment，JM）、激酶域（kinase domain，包括kinase domain 1 (KD1)、kinase insert (KI)、kinase domain 2 (KD2)）和C末端酸性尾巴（Tail）。胞外域含多个糖基化位点，而胞内域含多个自磷酸化位点。（图2）

图2：PDGFRα与PDGFRβ一级结构示意图^[2]

在没有配体时，PDGFR以单体形式存在，胞内近膜段与激酶域相互作用，并将其锁定在自抑制状态。当PDGFR结合二聚化配体PDGF后，可以形成二聚化受体复合物，通过相互磷酸化，解除胞内近膜段、C端尾巴对激酶的抑制作用，激活激酶，并通过自我磷酸化位点招募包含SH2/PTB结构域的下游信号分子，介导下游一系列信号，如Ras-MAPK等的传导。（图1）

靶向治疗GIST的抑制剂

GIST的靶向疗法有多种，包括激酶抑制剂、HSP90抑制剂、mTOR抑制剂、BCL-2抑制剂、HDAC抑制剂等（图3）。其中靶向激酶PDGFR的小分子化合物有伊马替尼（Imatinib，CSN11190）、舒尼替尼（Sunitinib，CSN16761）、瑞戈非尼（Regorafenib，CSN13099）、阿伐替尼（Avapritinib）、瑞普替尼（Ripretinib，CSN22109）、达沙替尼（Dasatinib，CSN16497）、尼洛替尼（Nilotinib）、Crenolanib、Masatinib、培唑帕尼（Pazopanib）、Vatalanib（CSN16730），靶向PDGFR的已上市小分子化合物包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼。

此外，PDGFRα突变的GIST主要发生在没有KIT突变的肿瘤中。目前检测到的PDGFRα突变类型有三种^[3]，包括外显子12（0.7%）、外显子14（0.1%）和外显子18（6%）。外显子18中最常见的是D842V突变，该位点突变的患者可能对伊马替尼与舒尼替尼治疗产生原发性耐药，阿伐替尼便是针对该位点开发的抗肿瘤药物。

图3：靶向治疗GIST的小分子化合物^[4]

GIST是一种比较少见的肿瘤，早期往往难以发现。KIT和PDGFRα激活突变和相应抑制剂的发现，开辟了GIST靶向治疗的新时代。相信在不久的将来可以有更精湛的医疗技术及新型靶向药物以改善GIST患者的预后。

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友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！

参考文献:

1. Saplacan, R., et al. The Role of PDGFs and PDGFRs in Colorectal Cancer. MediatorsInflamm. 2017; 2017: 4708076.

2. 王媚媚, et al. 血小板衍生生长因子受体结构与功能的研究. 中国科学. 2019; 49: 683-697.

3. Corless, CL., et al. Molecular Pathobiology of Gastrointestinal StromalSarcomas. 2008; 3: 557-586.

4. Al-Share, B., et al.Gastrointestinal stromal tumor: a review of currentand emerging therapies. Cancer Metast Rev. 2021; doi: 10.1007/s10555-021-09961-7.