抑郁症的救赎 — MAO抑制剂
类型：技术文章 时间：2021-06-10
国际上，抑郁症被称为“心灵感冒”或“蓝色隐忧”。社会压力越来越大，心理处于亚健康的人也越来越多。抑郁症会成为患病人数最多的疾病吗？
抑郁症（depression）是一种具有高患病率、高复发率、高致残率、高自杀率等特点的常见慢性精神疾病。抑郁症患者的主要临床特征为显著而持久的心情低落，突出表现为情绪障碍，伴有认知功能障碍，特别是以执行功能障碍为特征的额叶损害（图1）。目前，抑郁症病因仍不明确，因此有关抑郁症发病机制和治疗药物的研究早已成为研究热点。
抗抑郁药物包括传统抗抑郁药物和新型抗抑郁药物。传统抗抑郁药物有单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、三环类抗抑郁药（TCAs）和四环类抗抑郁药物；新型抗抑郁药物有五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、去甲肾上腺和特异性五羟色胺再摄取抑制剂（NASSAs）。其中，MAOI是研究最早的治疗抑郁症的药物。
单胺氧化酶MAO
图2：MAO氧化脱氨的反应途径[2]
MAO抑制剂治疗抑郁症机制
人体内有多种游离的单胺类物质，如多巴胺和血清素等。这些物质作为神经元突触递质，平时储存于细胞中，神经冲动时释放至神经突触间隙，与受体结合，起到冲动传导的作用。而突触间隙中的单胺类则被MAO氧化脱氨而分解消除。在健康的大脑中，MAO-A起着调节神经细胞内及突触间隙单胺浓度的作用（图3A）。在抑郁的大脑中，MAO-A水平很高，导致突触中单胺浓度降低（图3B）。MAOI可以抑制MAO-A，使突触单胺的降解减少，水平增加。因此MAOI可以起到治疗抑郁症的作用（图3C）。
单胺氧化酶抑制剂
抗抑郁药MAOI包括非选择性MAOI和A型MAOI，前者主要影响MAO，抑制其活性，进而升高神经系统内单胺类神经递质的含量，达到治疗抑郁行为的效果。主要代表药物有苯乙肼（Phenelzine，CSN16899）、异卡波肼和反苯环丙胺（Tranylcypromine），但其因毒副反应严重，临床上已较少使用。A型MAOI可以选择性抑制MAO-A，并且其抑制作用是可逆性的，因而毒副作用较小、不良反应低，临床上被广泛应用，代表药物主要有吗氯贝胺（Moclobemide，CSN11456）和托洛沙酮（Toloxatone，CSN19297）。目前处于临床中，且适应症为抑郁症的MAO-A抑制剂还有CB-2202。
MAO抑制剂除了治疗抑郁症外，还可治疗多种其它疾病，例如高血压、焦虑、尼古丁依赖、轻度认知障碍、帕金森病等。对于这些疾病，目前还有多个已经撤市或终止临床的MAO抑制剂，例如Minaprine（CSN18166）、Pargyline Hydrochloride（CSN11654）、Brofaromine（CSN21530）、Bazinaprine（CSN10383）等。（表1）
表1：MAOA小分子抑制剂的研发状态（数据来源：药渡）
抑郁症是一种发病机制复杂多样的精神系统疾病，严重威胁着人类的身心健康。近年来虽然人们从多方面揭示了抑郁症潜在的发生发展机制，但仍然没有一个统一的标准。随着药物治疗靶标研究的深入及相关新药的上市和临床应用，相信起效快、疗效好、副作用小的新型抗抑郁药即将被发现。
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参考文献:
1. Pitsillou, E., et al. The cellular and molecularbasis of major depressive disorder: towards a unified model for understandingclinical depression. Molecular Biology Reports. 2020; 47: 753–770.
2. Youdim, M. B. H., et al. Monoamine oxidase:isoforms and inhibitors in Parkinson's disease and depressive illness. Br J Pharmacol.2006; 147: 287–296.
3. Schwartz, T. L. A neuroscientific update onmonoamine oxidase and its inhibitors. CNS Spectrums. 2013; 18: 25–33.
