细胞 "花样死亡"之铁死亡
类型：技术文章 时间：2021-06-17
细胞铁死亡是最近几年才被发现的一种细胞死亡方式，与多项细胞活动以及疾病的发生密切相关，进一步深入研究铁死亡的机理，对寻找相关疾病的治疗靶点、靶向药物的研发具有重要意义。
细胞的死亡方式可谓是“花样百出”，但是究其根本，或死于“自杀”（程序性细胞死亡），或死于“他杀”（非程序性细胞死亡）。目前认为，程序性细胞死亡(programmed cell death， PCD)主要包括细胞凋亡和自噬。非程序性细胞死亡(non-programmed cell death，NPCD)，包括细胞坏死（necroptosis），副凋亡(paraptosis)、细胞有丝分裂灾难(mitotic catastrophe)和细胞胀亡(oncosis)等[1]。铁死亡是近年来发现的一种新型程序性细胞死亡方式，与中风，缺血再灌注，器官移植以及癌症等疾病息息相关。
铁死亡
2012年，Dixon等在大量研究的基础上提出了一种新的细胞死亡方式，并将这种铁依赖的死亡方式命名为铁死亡（ferroptosis）。研究表明小分子Erastin（CSN17148）可以诱导含有致癌基因RAS突变的肿瘤细胞死亡，但是没有典型的细胞凋亡特征。而且铁螯合剂能抑制Erastin诱导的肿瘤细胞死亡，表明铁离子在诱导该细胞死亡过程中发挥了重要作用[1]。目前发现铁死亡与凋亡、坏死和自噬在形态学、生物化学和遗传学等方面均有差异。其典型的特征为线粒体变小，但双层膜的密度增加，同时表现为细胞质以及脂质活性氧自由基增多[1]。
铁死亡的机制
铁死亡的影响因素有铁、脂质活性氧和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）。诱导铁死亡发生的信号通路有所不同，其中上游通路是通过直接或间接影响这3种因素使其发生[3]。大量学者研究发现，铁死亡是由脂质活性氧的过度积累导致的[4]，脂质活性氧的过量蓄积有赖于胞内铁离子的催化作用，当胞内铁含量增加时，脂质活性氧生成增加，若此时GPX4 的合成减少，则会使脂质活性氧产生和清除的平衡被打破，进而导致细胞铁死亡。
铁死亡诱导剂
表1:铁死亡的诱导剂[7]
铁死亡抑制剂
目前已有的铁死亡抑制剂（表2）主要通过消除自由基、抑制产生脂质或脂质过氧化物的酶、减少游离铁等途径，维持脂质活性氧产生和清除的平衡，减少脂质活性氧蓄积从而发挥作用[6]。如：Ferrostatins-1(CSN12654)、Deferoxamine (CSN13144)、alpha-tocopherol(CSN12210)、Trolox(CSN20793)、CoQ10(CSN12629)、idebenone(CSN11185)、deferiprone(CSN25406)、ciclopirox (CSN16738)、Butylated hydroxytoluene(CSN27512)、tetrahydrobiopterin(CSN23846)、zileuton(CSN12237)和Baicalein (CSN17375)等。
表2:铁死亡的抑制剂[5]
目前已发现各种类型的铁死亡诱导剂和抑制剂，然而对其中大多数化合物的作用靶点和潜在应用仍有待深入了解。进一步阐明这些化合物（尤其是多作用靶点化合物）的作用机制、各机制间的关联和作用特点，同时探讨联合用药的可能性以及开发特异性更高的诱导剂或抑制剂，都将对铁死亡的临床应用产生深远影响[6]。
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参考文献:
1.关鹏等. 铁死亡:一种新的细胞死亡方式[J]. 生物化学与生物物理进展, 2013, 040(002):137-140.
2.Li J et al. Ferroptosis:past, present and future[J]. Cell Death & Disease, 2020, 11(2):88.
3.刘宏伟, 邵莹莹, 陈倩,等. 铁死亡调控机制及其在肝细胞癌中的研究进展[J]. 中南药学, 2020, v.18;No.171(04):89-94.
4. Angeli J et al. Ferroptosis Inhibition: Mechanisms andOpportunities.[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2017, 38(5):489-498.
5. Hadian K,Stockwell BR. SnapShot: Ferroptosis. Cell. 2020 May 28;181(5):1188-1188.e1.
6.孙晟杰, 涂画, 唐励静,等. 铁死亡诱导剂和抑制剂的研究进展[J]. 中国药理学与毒理学杂志 2020年34卷8期, 623-633页, ISTIC PKU CSCD CA, 2020.
7. Bebber CM, MüllerF, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis in Cancer CellBiology. Cancers (Basel). 2020 Jan 9;12(1):164.
