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免疫治疗急性髓细胞白血病:CXCR4拮抗剂“小试牛刀”

类型:技术文章 时间:2021-06-24

CXCR4在肿瘤生长,侵袭,血管生成,转移和对治疗的耐药性等方面有重要作用CXCR4在超过75%的癌症中过表达,CXCR4拮抗剂可以在包括化疗和免疫治疗在内的一系列疗法中发挥积极作用。


急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是成人急性白血病中最常见的一种类型,是一种由基因改变导致的造血干细胞克隆性增殖失调的高度异质性疾病,主要表现为大量未成熟的髓样细胞在骨髓和外周血中出现和积累,扰乱正常的造血过程,引起器官机能障碍。据统计,AML患者的5年生存率为21.4%,75岁以上患者的5年生存率仅为1%。目前AML的治疗主要是化疗联合造血干细胞移植,但是患者仍面临疾病反复发作和化疗耐药的难题(图1)。近年来,靶向CXCR4拮抗剂在AML治疗中表现出良好的治疗前景。

图1:AML治疗的困难之路(图片来源:医脉通血液科)

CXCR4

趋化因子CXCL12,又称为前B细胞刺激因子(pre-Bcell stimulatory factor,PBSF)或基质细胞衍生因子1(stromalcell-derived factor-1,SDF-1),属于CXC类趋化因子家族,主要作用是参与血管生成、骨髓及淋巴细胞的产生。CXCR4(CXCchemokine receptor 4,CXC趋化因子受体4)为趋化因子受体,属于G蛋白偶联受体家族,是CXCL12的生理性受体之一,由1个胞外N-末端结构域、一个胞内C-末端结构与7个跨膜螺旋构成(图2)。



2:CXCR4的晶体结构[1]


CXCL12与CXCR4的结合激活了G蛋白介导的信号传导通路,进而激活下游不同信号通路,例如PI3K/AKT、MAPK、PLC/PIP2、ERK1/2、JAK/STAT通路[2-3],促进AML细胞存活增殖,引起AML细胞向骨髓趋化、迁移(图3)。



图3:CXCL12与CXCR4结合激活下游信号通路[2]


CXCR4作用机制

AML患者面临反复发作的问题,大多数AML患者最终以微小残留病复发为主,而骨髓是微小残留病发生的主要部位。骨髓基质细胞和网状细胞通过分泌趋化因子CXCL12,促使高表达CXCR4的AML细胞迁移、黏附到骨髓保护生态位,增强其存活能力、免受化疗诱导的凋亡。因此,抑制CXCR4的拮抗剂既能阻止基本的生存信号、诱导白血病细胞脱离骨髓保护生态位,从骨髓释放到外周循环中,又能提高化疗效果、减少微小残留病复发。(图4)


图4:CXCR4的作用机制[4]


CXCR4拮抗剂临床研究

目前针对CXCR4的靶向治疗药物主要有五大类,分别为:小分子CXCR4拮抗剂肽类CXCR4拮抗剂抗CXCR4单克隆抗体基于CXCR4小分子、单克隆抗体和肽类拮抗剂的纳米靶向抑制剂siRNA介导的CXCR4沉默在小分子和肽类CXCR4拮抗剂中,上市的有Plerixafor(CSN12664);处于三期临床的有MotixafortideMavorixafor(CSN24435)Balixafortide;处于二期临床的有NRP-2945USL-311PTX-9908MSX-122LY-2510924(CSN21198);处于一期临床的有[68Ga]PentixaforGMI-1359;处于临床前研究的有X-4136ABSK-081X4P-002;处于临床终止的有ALX-404CCTCE-9908(表1)。

表1:研的CXCR4拮抗剂(数据来源:药渡)



高效低毒,选择性高的靶向药治疗是血液系统肿瘤的研究热点之一。CXCR4在AML发生发展过程中起着重要作用,其高表达往往与AML患者的不良预后相关。因此,CXCR4拮抗剂可以使AML细胞从保护性骨髓释放到外周循环,增强AML细胞的化疗敏感性,降低微小残留病复发,提高患者总体生存率。目前已研发出多款CXCR4拮抗剂,虽取得了较好的疗效。但CXCR4拮抗剂的具体疗效、有效的联合方案、长期用药的安全性等均需进一步研究和探索。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种CXCR拮抗剂和CXCR抑制剂,以及Anti-cancerCompound Library(CSN-L1012A)GPCR Protein Compound Library(CSN-L1014A),可用于高通量筛选和高内涵筛选实验,是G蛋白偶联受体药物筛选和肿瘤研究的有利工具。CSNpharm是您值得信赖的科研伙伴!


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参考文献:

1.Zhu, L., et al. Structure-basedstudies of chemokine receptors. Curr Opin Struct Biol. 2013; 23(4): 539–546.

2.Li, L., et al. Chemokine receptorCXCR4: An important player affecting the molecular-targeted drugs commonly usedin hematological malignancies. Expert Rev Hematol. 2020; 13: 1387–1396.

3. Kaiser, L. M., et al. CXCR4 inWaldenström’s Macroglobulinema: chances and challenges. Leukemia. 2021; 35: 333–345.

4.https://www.polyphor.com/wp-content/uploads/2020/09/2020-09-COPR-PRES-2020-POLN.pdf.

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