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告别纤维化疾病: JNK抑制剂

类型:技术文章 时间:2021-07-15

JNK信号转导通路是MAPK通路的一重要分支,在细胞生长,分化,存活和凋亡等过程中起重要作用。JNK与神经退行性疾病、肿瘤、Ⅰ型糖尿病、纤维化疾病、慢性乙型肝炎等多种疾病的发生发展有密切关系,是相关疾病治疗的靶点。


纤维化是指器官组织内纤维结缔组织增加、实质细胞减少,其可以发生于人体内几乎所有的器官,从而损伤组织结构和功能。常见的纤维化疾病有肺纤维化、心肌纤维化、肝纤维化及肾纤维化等,它们的病理特征均为细胞外基质在组织器官内过度沉积使器官组织重构,最终导致器官功能障碍及衰竭。据统计,在全球范围内,纤维化相关疾病年发病率高达1/20,影响了全球将近1/4的人口(图1)。幸运的是,研究表明,c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinaseJNK)信号通路与器官纤维化的发生关系密切,JNK可作为相关疾病的分子治疗靶点。


1:每十万人中的纤维化疾病发病率[1]

JNK

JNK是促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinaseMAPK)超家族成员之一。此外,由于JNK可被多种细胞外应激信号激活,其也被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated MAP kinaseSAPK)。JNK家族共有三个JNK基因:JNK1JNK2JNK3,它们通过剪接产生异构体JNK1JNK2JNK3JNK3的表达局限于脑、心脏、睾丸、胰岛,JNK1JNK2的表达无明显的组织局限性。

JNK11类亚单位构成,其N末端凸出部分起定位和结合ATP的作用,C末端凸出部分起识别底物和定位黏附于Mg2+-ATP上磷酸基团的作用(图2)。JNK信号通路可被部分细胞因子、某些G蛋白偶联受体及应激等多种因素激活,进而参与细胞的增殖与分化、形态维持、骨架构建、凋亡和恶变等多种生物过程。


2JNK结构示意图[2]

JNK信号通路

MAPK信号通路是多级蛋白激酶的级联反应,有三个关键激酶,即MAPKMAPK激酶(MAPKK)、MAPK激酶的激酶(MAPKKK)。JNK的直接上游激酶是MKK4MKK7,它们通过双磷酸化JNKThr183Tyr185位点激活JNKJNKMAPKKK主要包括MAPK/ERK激酶的激酶1234MEKK1234)、凋亡信号调节激酶(ASK)、混合连接激酶(MLK)和TGF-β激活的蛋白激酶(TAK)等(图3)。


3MAPKKK-MAPKK-MAPK信号通路[3]


JNK受上游信号激活后,进一步使核内转录因子c-JunSer63Ser73位点磷酸化,进而激活c-Jun增强其转录活性。c-Jun氨基末端的磷酸化还可以促进c-Jun/c-Fos异二聚体及c-Jun同二聚体形成,这些转录因子可以结合到许多基因启动子区的转录激活蛋白-1AP-1)位点,增加特定基因的转录活性。此外,JNK激活后还可以使转录因子SMAD3ATF2磷酸化,增加特定基因的转录活性。在纤维化疾病的调控中,JNK激活后促进c-JunSMAD3ATF2的磷酸化,从而促进参与炎症和纤维化反应的基因的转录,引起细胞死亡、炎症和纤维化(图4)。


4JNK信号通路调控纤维化疾病的机制[4]

JNK小分子抑制剂

基于JNK信号通路在纤维化疾病中发挥重要作用,以JNK信号通路为靶点的抗纤维化治疗也在不断发展。目前JNK抑制剂主要通过两种作用机制抑制JNK信号通路:①可逆地竞争性结合JNKATP结合位点,如以氨基嘌呤为基础的JNK抑制剂SP600125BentamapimodCC-930AS-601245JNK Inhibitor IX;②阻断JNK相互作用蛋白(JIP)与JNK底物结合,如噻唑类化合物BI-78D3、噻二唑类似物SU3327(表1)。

1JNK小分子抑制剂


随着科研人员对纤维化疾病及JNK信号通路的深入研究,人们对纤维化疾病发生机制的认识不断增加,这给纤维化疾病的临床诊治带来曙光。相信在不久的将来,会有更多低毒有效的纤维化疾病治疗药物被发现。

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参考文献:

1. Zhao, X., et al. Targeting metabolicdysregulation for fibrosis therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2020, 19:57–75.

2. Win, S., et al. The Regulation of JNK SignalingPathways in Cell Death through the Interplay with Mitochondrial SAB andUpstream Post-Translational Effects. Int J Mol Sci. 2018, 19(11): 3657.

3.  Meng, Q.,et al. c-Jun, at the crossroad of the signaling network. Protein Cell. 2011,2(11): 889–898.

4. Zeke, A., et al. JNK Signaling: Regulation andFunctions Based on Complex Protein-Protein Partnerships. Microbiol Mol BiolRev. 2016, 80(3): 793–835.

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