细胞能量代谢的总开关: AMPK
类型：技术文章 时间：2021-07-22
AMPK 是脂代谢和糖代谢的主要调控分子，是细胞和机体代谢的中心调节剂之一，在细胞能量稳态调节中起到关键作用。由于在脂质和葡萄糖代谢中的重要作用，AMPK被认为是治疗肥胖症、II型糖尿病和癌症等疾病的关键治疗靶标。
AMPK是人体的能量传感器，被称为人体代谢的总开关。它能检测到细胞内的能量水平，并负责调节细胞的供能体系。AMPK在脂代谢过程中具有非常重要的作用，一方面减少脂肪酸和胆固醇合成，一方面促进脂肪酸氧化，促使肥胖患者的脂代谢恢复正常。当AMPK被激活后，人体就会停止储存脂肪，并开始燃烧自身的脂肪[1]。因此AMPK就像一把钥匙，能决定细胞储存脂肪还是燃烧脂肪，最终可能决定你的胖瘦。
AMPK
AMPK的全称是AMP-activated Protein Kinase，即AMP激活的蛋白激酶。AMPK是一个异源三聚体蛋白，内含α亚基（63kD）、β（30kD）和γ亚基（37-63kD）。其中，α亚基起催化作用，而β和γ亚基在维持三聚体稳定性和作用底物特异性方面起重要作用。当AMP结合到γ亚基后，可变构激活复合体，使其更易被AMPK的上游激酶磷酸化激活[2]。AMPK通过影响细胞物质代谢的多个环节维持细胞能量供求平衡。当细胞内ATP减少时, AMPK一方面通过抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成, 减少ATP的利用；另一方面通过促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运等，增加ATP的产生（图1）。因此AMPK被认为是调节细胞能量代谢的开关[3]。
AMPK活性调节
AMPK活性调节主要有两种形式，首先，AMPK可被其上游的一系列激酶变构激活，作用方式都是磷酸化AMPKα亚基172位的苏氨酸[5]。目前已经发现4种AMPK的上游激酶，分别为LKB1、AMPKK、TAK1和CaMKK。同样，AMPK的活性也受到细胞中AMP／ATP比值和肌酸／磷酸肌酸比值的调节。在生理情况下，为了维持基本的代谢需要，细胞中维持着高浓度的ATP水平。当细胞受到任何引起ATP生成减少，消耗增加的应激刺激，如热量限制、运动和激素（瘦素和脂联素），AMP／ATP比值增加，AMPK则被激活[4]。因而，AMP的水平同样是调节AMPK的关键（图2）。
AMPK激动剂
许多间接（表1）或直接（表2）增加AMPK活性的化合物已经被开发出来，且作用模式已明确，有些已被批准上市或正在进行临床实验。AMPK的激动剂主要分为直接激动剂与间接激动剂。直接激动剂作用于AMPK的亚基，变构激活AMPK；间接激动剂主要的作用方式为改变AMP/ATP比值，以及激活AMPK上游激酶等[6]。
AMPK间接激动剂
本质上，任何导致AMP/ATP比值升高的药物都会激活AMPK。因此，许多化合物通过抑制线粒体电子传递链或诱导线粒体解偶联，从而降低ATP的合成来激活AMPK，如PT-1(CSN23058)、Metformin HCl(CSN16694)与Phenformin HCl(CSN11690)。此外有些药物则是AMPK上游激酶的激动剂，如Amarogentin(CSN27358)与RSVA 405。
表1：AMPK间接激动剂[6]
AMPK直接激动剂
直接激活AMPK的大多数化合物均能结合在AMPK亚基上，直接变构激活AMPK，如水杨酸，ZMP与EX229，或是增强AMPK的磷酸化水平，保持其蛋白激酶活性，如A-769662(CSN12424)与GSK621(CSN19218)。
表2：AMPK直接激动剂[6]
AMPK抑制剂
目前针对AMPK抑制剂的研究较少，市面上常用的AMPK抑制剂为Dorsomorphin(CSN13424)，其作用机制为与AMPK竞争结合AMP，从而起到抑制AMPK激活的作用[6]。
CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商，拥有多种AMPK激动剂，可用于相关疾病的探索。此外，还有Kinase Inhibitor Library（CSN-L1003A），包含692个激酶抑制剂，覆盖了80个以上激酶靶点，例如酪氨酸激酶受体，蛋白激酶，脂质激酶等，可用于高通量以及高内涵筛选，是发现新药物靶标的有利工具！
友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！
参考文献:
1.C Cantó, Gerhart-Hines, Z. , Feige, J. N. , Lagouge, M. , Noriega, L. , & Milne, J. C., et al. (2009). Ampk regulates energy expenditure by modulating nad+metabolism and sirt1 activity. Nature, 458(7241), 1056-1060.
2.Hardie, & D G. (2008). AMPK: a key regulator of energy balance inthe single cell and the whole organism. International Journal of Obesity, 32,S7.
3.Hardie, G. , & D . (2015).Amp-activated protein kinase: a key regulator of energy balance with many rolesin human disease. Journal of Internal Medicine, 276(6), 543-559.
4.HerzigS, Shaw RJ. AMPK: guardian of metabolism and mitochondrialhomeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(2):121-135.
5.Xue, J. , Tan, H. , Teng, S. , Chan, Y. , Wang, D. , & Wang, N. .(2019). The role of amp-activated protein kinase as a potential target oftreatment of hepatocellular carcinoma. Cancers, 11(5), 647-668.
6.Steinberg, G. R. ,& Carling, D. . (2019).Amp-activated protein kinase: the current landscape for drug development.Nature Reviews Drug Discovery.
