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飞入人群的“帝王病”: 痛风

类型：技术文章时间：2021-07-29

痛风是一种古老的疾病，因多发生在帝王将相等富贵阶层，故西方人称之为“帝王病”。随着人们生活水平提升，饮食结构的改变，高嘌呤食品的过量摄入，高尿酸血症和痛风患者人数大量增加。目前全球有超过5500万的痛风患者，高尿酸血症患者远远高于2亿人。

听，痛风的声音。

“凌晨两点，病人突然被剧痛惊醒。脱臼一般的疼痛先是从大脚趾袭来，然后在脚踝、小腿、关节之间游移不定。病人颤抖着，身体轻微发热。疼痛随着时间愈演愈烈，直到最后他连衣服的重量都难以承受，更别说一个人在房间里走动时产生的震动了。” 这是17世纪英国著名内科医生兼被痛风折磨了34年的患者Thomas Sydenham对痛风的描述，有痛风病史的人都无比赞同，因此该描述被医学界奉为经典。这段描述，看着都“痛”，那么什么是痛风呢？

图1: 痛风（来自网络）

痛风及发病原因

痛风（gout）是由于体内嘌呤类物质代谢紊乱、血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。临床上常表现为高尿酸血症（hype-ruricemia）、急性痛风性关节炎、痛风石沉积、痛风性肾病等。痛风的发生受多因素影响，主要有环境、生活方式、职业、饮食、疾病、地区等。近年来，全球痛风发病率明显增加，尤其在发达地区，城市居民的痛风发病率明显高于农村，因此痛风也被称为“帝王病”或者“富贵病”（图2）。目前，随着研究者对痛风的高度关注以及痛风发病机制的深入研究，抗痛风药物的发展也日益受到关注。

图2：痛风发生的影响因素^[1]

高尿酸血症是痛风形成的直接诱因，其化学定义为血清尿酸水平（serum uric acid level，SUA）>6.8 mg/dL（404 µmol/L），对应37°C和pH=7.4的体外环境下，尿酸盐的溶解度阈值。在生理条件下，当SUA水平达到6.0 mg/dL（360 µmol/L）时，就会形成尿酸单钠盐晶体。当SUA浓度< 6.0 mg/dL时，晶体可以溶解。高尿酸血症可由嘌呤摄入过多、内源性过度产生（罕见）或由肾脏（70%）和消化（30%）排泄不足引起。其中，尿酸在肾脏的重吸收等主要依赖于其上游的相关离子通道和转运蛋白，如尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）、有机阴离子转运体（OAT1和OAT3）等，这些蛋白的活性差异导致高尿酸血症（图3）。

图3：尿酸盐在肾脏中的运输：A.尿酸重吸收机制；B. 尿酸分泌的机制^[2]

治疗痛风的小分子药物

目前，痛风的治疗方式包括急性期治疗和长期治疗。急性期药物治疗主要是控制症状，常用药物有秋水仙碱(Colchicine，CSN16597)、糖皮质激素、解热镇痛药吲哚美辛(Indomethacin，CSN12756)、萘普生(Naproxen，CSN12605)、舒林酸(Sulindac，CSN12016)等。但这些药物大多不能降低血尿酸水平，因此急性发作控制后必须积极寻找高尿酸血症产生的原因，进行长期的降尿酸治疗。降低尿酸的方式主要包括促进尿酸排泄和抑制尿酸生成。

促进尿酸排泄药物(尿酸盐转运蛋白1抑制剂，URAT1 inhibitors)

促进尿酸排泄的药物主要通过抑制尿酸盐转运蛋白1对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄。其缺点是引起尿酸盐晶体在尿路的沉积。适用于血尿酸增高，肾功能尚好，每日尿酸排出不多的患者。该类药物主要有丙磺舒(Probenecid)、苯溴马隆(Benzbromarone，CSN16313)、雷西纳德(Lesinurad)。此外还有许多促尿酸排泄药物在临床研究中(表1)。

抑制尿酸生成药物(黄嘌呤氧化酶抑制剂，XOD inhibitors)

抑制尿酸生成的药物适用于尿酸生成过多者或不适于使用促进尿酸排泄药者。黄嘌呤氧化酶抑制剂主要通过抑制嘌呤到尿酸的转化，减少尿酸在体内的生成，降低血尿酸水平。常用的药物有别嘌呤醇(Allopurinol，CSN16291)、非布司他(Febuxostat，CSN10987)、奥昔嘌呤(Oxypurinol)。

表1：临床研究中的治疗痛风小分子药物

目前，痛风的发病率逐年上升，虽然临床已有一些防治痛风的西药，使痛风的症状得到控制，但不良反应及治疗药物品种少，导致药物选择受限，使痛风没有得到很好的预防和治疗。随着抗急性痛风炎症和降尿酸药物的需求不断增加，未来将涌现出更多高效低毒的新药。

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参考文献:

1.Pascart,T., et al. Gout: state of the art after a decade of developments. Rheumatology.2019; 58(1): 27–44.

2.Abhishek,A., et al. Gout – a guide for the general and acute physicians. Clin Med(Lond). 2017; 17(1): 54–59.