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分子胶水: 靶向“不可成药”蛋白,赋能新药研发

类型:技术文章 时间:2021-08-05

分子胶水指的是一类能够介导泛素连接酶底物受体与靶蛋白相互作用的小分子化合物,可以引起另外一个蛋白质发生泛素修饰,并通过蛋白酶体途径发生降解。分子胶水巧妙地避开了传统抑制剂的局限性,使得一部分靶点从“无成药性”变为“有成药性”。


1991年,环孢菌素Acyclosporin A)和FK506首次被发现能够介导一种从未见过的作用方式—分子胶水。今年,恰巧是首个分子胶水被发现的30周年,经过30年的发展,人们对分子胶水这一领域逐渐产生了浓厚的兴趣,新型分子胶水及其临床药物大量涌现(图1)。那么什么是分子胶水呢?


1:分子胶水发展的时间线[1]

分子胶水

分子胶水(Molecular glues)是一类可以介导蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物。其又被称为分子胶降解剂(Molecular glue degraders),当其中一个蛋白质分子为泛素连接酶时,分子胶水可以引起另一个蛋白质发生泛素化修饰,并通过蛋白酶体(Proteasome)途径发生蛋白降解。(图2



2:分子胶水的降解机制[2]


分子胶水与PROTAC

目前,靶向蛋白质降解技术的研究如火如荼。其中,蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)的研究占据了半壁江山。与分子胶水不一样的是,PROTAC通过分别募集靶蛋白和E3泛素连接酶,从而引起靶蛋白的泛素化修饰,导致其进一步通过蛋白酶体途径发生蛋白降解(图3)。因此PROTAC可被看作是一类广义的分子胶水。目前PROTAC的弹头、连接链和配体的系统结构优化已开发出成熟的方法,而分子胶水的发现则具有偶然性,缺乏系统识别和设计策略,这也限制了分子胶水发现的效率和适用性。


3:分子胶水和PROTAC的结构特征[2]

分子胶水的优势与缺陷

据估计,分子胶水可促进约600种人类E3连接酶与20000多种潜在人类靶蛋白之间的相互作用,为新靶点和潜在小分子药物的探索提供了丰富的资源。与传统的小分子酶抑制剂或受体拮抗剂相比,分子胶水具有多种优势。例如:1)分子胶水通常成药性更好,其具有较低的分子量、较高的细胞通透性和更好的口服吸收利用度;(2)分子胶降解剂的作用机制是以亚化学计量和催化方式驱动靶蛋白泛素化和降解;(3)分子胶水介导的蛋白降解不需要在靶蛋白上有相关的活性结合口袋,因此能够降解传统难以成药的靶点(Undruggable target),其极大地扩展了可成药的蛋白靶点库。

但是,分子胶水也具有多种缺陷,例如:1)目前分子胶水的发现具有偶然性,与PROTAC相比缺乏理性的药物设计策略;(2)对于新发现的分子胶水,从机理验证到药物开发还有很大的差距,新分子胶水仍然未知的PK/PD谱会限制候选药物的进一步优化;(3)如分子胶水本身的构效关系具有无规律性,那么开发临床候选药物将是一个挑战。

分子胶水药物研究

在靶向蛋白降解技术领域,分子胶水与PROTAC势均力敌。目前,分子胶水领域已有5个分子进入临床试验。已经进入临床试验的小分子化合物有百时美施贵宝的CC-90009CC-92480CC-99282,诺华的DKY709,以及C4 TherapeuticsCFT7455;尚未有分子胶水成功上市。此外,目前发现的具有代表性的分子胶水还包括:CRBN的配体thalidomide(CSN12073)lenalidomide(CSN11280)pomalidomide(CSN13185)CC-885CC-220CC-122DDB1配体dCeMM2dCeMM3dCeMM4HQ461NRX-103094(R)-CR8(CSN22626)DCAF15的配体indisulam(CSN20450)E7820CQStasisulamLC3配体AN1AN28F2010O5UBR7配体asukamycinSIAH1配体BI-3802(图4)。


4:具有代表性的分子胶水[2]


靶向蛋白降解技术因其独特的作用机制和优势,吸引了全球无数大型制药公司和科研院所的目光,并投入大量的时间、资本及精力。伴随着其近年来突飞猛进的发展,多个药物也已经进入临床试验且结果令人兴奋。相比于分子量较大的PROTAC,符合类药五原则的分子胶水表现出更好的成药性。并且,随着药物研发技术的快速发展,分子胶水的发现也逐渐从偶然随机发现向理性药物设计转变。通过研究者们不断地开拓努力,相信在不久之后,分子胶水将会进入一个全新的发展时代,为靶向难以成药的靶点、治疗难以克服的疾病做出更大的贡献。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种分子胶水,可用于分子胶水药物机制和疾病的探索。此外,还有多种Protacs相关的多种小分子化合物,如linker,E3配体等,可用于靶向蛋白降解技术研究,是发现新药物的有利工具!


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参考文献:

1.Schreiber, S. L. The Rise of Molecular Glues.Cell. 184(1): 3-9.

2.Dong, G., et al. Molecular Glues for TargetedProtein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. J. Med. Chem. 


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