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KRAS:“最难攻克”靶点的突破之路

类型：技术文章时间：2021-08-12

KRAS基因突变被认为是肿瘤发生最常见的驱动因素之一，大约 30% 的肿瘤都存在 KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。因其蛋白平滑的结构缺乏药物结合“口袋”，KRAS也是著名的“不可成药”靶点，但经数代科研人员的不懈努力，人们不再望“靶”兴叹。

1982年, 研究人员在人膀胱癌细胞中发现了突变的Ras基因, 这使得Ras成为首个被发现的人类癌基因。目前Ras仍是肿瘤中最容易发生突变的癌基因之一，30%的肿瘤携带Ras突变，如果算上Ras信号通路上下游的突变，几乎覆盖所有肿瘤，因此Ras无愧是癌基因之王^[1]。而K-Ras的突变占Ras突变总数的85%以上，这也令人非常好奇，K-Ras到底具有什么神奇功能，令肿瘤细胞如此依赖？

KRAS

Ras蛋白主要由一个GTPase催化结构域和紧随其后的高度可变结构域（HVR）组成。Ras蛋白具有GTP水解酶活性，当其与GDP结合时，处于非激活状态（关），而与GTP结合时被活化（开）。鸟嘌呤核苷酸转换因子（GEFs）促进GTP与Ras的结合，继而激活多条下游信号通路（图1）。GTP酶激活蛋白（GAPs）促进与K-Ras结合的GTP水解为GDP，从而抑制K-Ras活性。K-Ras则是Ras蛋白家族中的重要一员，该家族的其他两个成员分别是H-Ras和N-Ras^[2]。

图1：Ras蛋白的激活与失活^[2]

KRAS信号通路

K-Ras在细胞生长的信号调控中起到枢纽的作用。当上游的EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4等细胞表面受体在接收外界信号后，会通过K-Ras把信号传递到下游。当K-Ras被激活后，可将信号传递给多条下游通路，如RAF-MEK-ERK，PI3K-AKT-mTOR 和Ral-GEF等，从而调节肿瘤的生长、增殖、分化、和凋亡等生命过程（图2）^[3]。

图2：K-Ras信号通路^[3]

KRAS基因突变

相比于H-Ras与N-Ras，K-Ras的突变占Ras突变总数的85%以上，是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。K-Ras GTPase催化结构域发生突变，就会丧失GTP水解酶活性，造成GTP的逐渐积累，进而持续活化，促使细胞持续增殖而癌变。K-Ras在胰腺癌中的突变率最高，达97%，其次为结直肠癌和肺癌，分别为52%和32%。K-Ras最常发生的突变位点是第12、13和61位密码子，其中以12位密码子的突变最为常见，突变形式一般有K-Ras-G12D突变（41%）、K-Ras-G12V（28%）和K-Ras-G12C（14%）（图3）^[4]。

图3：K-Ras突变^[4]

KRAS抑制剂

作为最早发现的癌基因之一，K-Ras的直接抑制剂的研发一直困难重重，使之变成一个“不可成药”的靶点。理论上设计小分子靶向并占据K-Ras的GTP 结合位点，就可以使K-Ras稳定在失活构象。但是由于K-Ras蛋白表面非常光滑，且仅有一个与GTP结合的位点，再加之其与GTP的亲和力非常强，因此，很难在其表面找到小分子候选药物的“立足点”（结合口袋）。

近年来，针对K-Ras 突变体的共价抑制剂的研究取得了较大进展。K-Ras-G12C是一种常见的K-Ras 突变，由于半胱氨酸是一种易于形成共价键的氨基酸，当其12位甘氨酸突变为半胱氨酸后，便可与小分子发生共价结合。因此研发能够与半胱氨酸结合的共价抑制剂具有较好的前景，其中AMG510成为首款获批上市的靶向药物，用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌。KRAS抑制剂受到了极大关注，常见的有K-Ras G12C-IN-1（CSN17971），K-Ras G12C-IN-3（CSN17973）与K-Ras(G12C) Inhibitor 6（CSN19189）等，其中有多种K-Ras-G12C的共价抑制剂已经进入临床^{[5, 6]}，如表1。其他类型的突变体的抑制剂也同样有部分已经进入临床研究阶段，如KRASG12D-LODER（K-Ras-G12D抑制剂，临床二期）与KRAS G12V-specific TCR tranduced autologous T cells（针对K-Ras-G12V突变的细胞疗法，临床二期）^{[5, 6]}。

表1：进入临床的K-Ras-G12C小分子抑制剂（来源：药渡）

相较于先前大部分靶向K-Ras的药物在进入临床研究后的不佳表现，靶向K-Ras突变体的药物在临床研究中取得了令人惊喜的效果。但K-Ras抑制剂在不同肿瘤中疗效不一，且疗效持续时间未知，治疗中潜在的获得性耐药也是需要考虑的问题。

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友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！

参考文献:

1.Rojas AM, Fuentes G, Rausell A, Valencia A. The Ras proteinsuperfamily: evolutionary tree and role of conserved amino acids. J Cell Biol.2012 Jan 23;196(2):189-201.

2.Chen K, Zhang Y, Qian L, & Wang P. Emergingstrategies to target RAS signaling in human cancer therapy. J HematolOncol. 2021 Jul 23;14(1):116.

3.Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy.Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879.

4.Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutationsin cancer. Cancer Res. 2012 May 15;72(10):2457-67.

5.Ghimessy A, Radeczky P, Laszlo V, Hegedus B, Renyi-Vamos F, FillingerJ, Klepetko W, Lang C, Dome B, Megyesfalvi Z. Current therapy of KRAS-mutantlung cancer. Cancer Metastasis Rev. 2020 Dec;39(4):1159-1177.

6.李慧丽, 姜飞, 任继威, 陆涛, & 陈亚东. (2020). Kras及其抑制剂的研究进展. 药学进展, 044(001), 43-55.