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Sirtuin: 延缓衰老的长寿基因?

类型:技术文章 时间:2021-08-26

Sirtuin蛋白家族是一类高度保守的、NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶,广泛参与调节糖脂代谢、氧化应激、细胞衰老、凋亡与自噬等,是有关疾病的药物设计靶标。


自古以来,长生不老就是人类的终极梦想。古有道家“仙丹”,今有烟酰胺单核苷酸(NMN)“神药”。自从2013年,哈佛教授David Sinclair首次在Cell上发表文章,表示补充NMN可逆转衰老并延长寿命,现代版“长生不老药”NMN自此推上了神坛。NMN能够提高体内NAD+水平,而NAD+可以激活Sirtuin蛋白,从而促进DNA修复,染色质修饰,自噬和缓解炎症等下游相关通路,从而达到延长寿命的作用。



1:维持健康和延长寿命的信号通路[1]


Sirtuin家族蛋白

沉默蛋白(Sir2-related enzymes, Sirtuin)NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 家族成员之一,是延长酵母线虫和果蝇的寿命的关键基因[2]Sirtuin是一种从细菌到人类都高度保守的去乙酰化酶类,其中,哺乳动物Sirtuin具有SIRT1−7这7种亚型,广泛分布于细胞,具有不同的亚细胞定位,且其功能也不相同[3],可以通过不同的N端和C端结合不同的底物,但7种亚型都具有高度保守的NAD+结合域和催化功能域。SIRT1、SIRT6和SIRT7主要是核蛋白,SIRT3、SIRT4和SIRT5分布于线粒体,而SIRT2主要存在于细胞质。研究显示,SIRT3有较强的去乙酰化酶活性;SIRT4-7则较弱或检测不到去乙酰化酶的活性;而SIRT4主要表现ADP-核糖基转移酶活性[4]Sirtuin与基因表达、代谢调控、细胞凋亡和生存、DNA修复、炎症、神经保护和长寿密切相关。



2Sirtuin蛋白家族的定位[5]


Sirtuin信号通路

哺乳动物Sirtuin的活性受到烟酰胺二核苷酸 (NAD+)的调节,NAD+可以由色氨酸,天冬氨酸和烟酸从头合成产生。此外,烟酰胺磷酰转移酶(NAMPT)将烟酰胺 (NAM)转换为NMN的同时也可以产生NAD+。烟酰胺转移酶( NMNAT1,NMNAT2NMNAT3)一方面将NMN转换为NAD+,另一方面将烟酰单核苷酸 (NaMN)转换为NAD+。细胞膜上的糖基水解酶CD38CD157可以将NAD+降解为NAMCD73NAD+转化为NMN,进一步转换为NR。而NAD+NMN可以直接穿过细胞膜[1]


3NAD+Sirtuin[1]


Sirtuin小分子化合物

热量限制(包括减少卡路里的摄入,运动,低脂低糖饮食等)会降低葡萄糖,氨基酸,脂质,以及胰岛素和生长激素的含量,升高NAD+ATP的水平。Sirtuin利用NAD+作为辅助底物,促进与特定蛋白质的结合和去乙酰化,产生促进DNA修复,控制炎症,抗氧化等作用[1]。因而Sirtuin激活剂被认为具有延缓衰老的巨大潜力。代表化合物有SRT1720 2HCl (CSN24314)SRT3025 HCl (CSN18940)Fisetin(CSN18677)UBCS039 (CSN25238)等。同时,Sirtuin抑制剂与激动剂在帕金森病、利什曼病和人类免疫缺陷病等治疗中也具有重要的意义[6]。代表化合物有Nicotinamide (CSN16796)OSS_128167(CSN25457)SirReal2(CSN19216)Sirtinol (CSN12523)等,如表1

表1:临床研究中的Sirtuin小分子化合物(数据来源药渡)



在过去的20年,sirtuin受到了广泛的关注。大家普遍认为sirtuin是衰老以及衰老相关疾病的关键调节因子。虽然sirtuin 生物学方面的研究已经有了显著的进步,但是在sirtuin 催化机制的理解以及开发针对 sirtuin 去酰化反应的有效治疗化合物方面仍然需要更多的探索[7]        

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种Sirtuin小分子抑制剂和激动剂,可用于相关疾病的探索。此外,还有Anti-aging Compound Library (CSN-L1026A),包含1543个抗衰老相关化合物,是抗衰老研究的有效工具;以及Histone Modification Compound Library (CSN-L1015A),其包含214个化合物,用于组蛋白修饰研究和相关分析,这些分子库可用于高通量以及高内涵筛选,是用于表观遗传研究的有力工具!


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参考文献:

1. BonkowskiM S ,  Sinclair D A . Slowing ageing bydesign: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds[J]. Nat Rev Mol CellBiol, 2016.

2.朱建国周杨段新平,与细胞衰老相关的sirtuin家族[J]. 生命的化学, 2010(05):744-750.

3.闫建国张培田波. Sirtuin家族参与帕金森病发病的研究进展[J]. 生理科学进展, 2020,v.51(01):53-58.

4.戚欣欣孙莉. Sirtuin家族及其生物学特性[J]. 华夏医学, 2016, 29(1):169-174.

5. Ning Z ,  Sauve A A . Regulatory Effects of NAD +Metabolic Pathways on Sirtuin Activity[J]. Progress in Molecular Biology andTranslational Science, 2018, 154:71-104.

6.杨帆. Sirtuin激活剂与抑制剂的研究进展[J]. 广东医学院学报, 2014, 32(6).

7.闫玲玲发展新型sirtuin底物和抑制剂及抑制策略[D]. 江苏大学.


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