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GPCRs:药物研发的靶点金矿

类型:技术文章 时间:2021-12-16

GPCR是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族,广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织,参与机体的发育和正常的功能行使。据统计,靶向GPCR的药物销量占全球市场的27%,GPCRs一直是药物研发的重要靶点之一。


GPCRsG-protein coupled receptors)是人体中最大的膜蛋白家族2012年的诺贝尔化学奖更是颁发给了GPCRs发现者。GPCRs一直是药物研发的重要靶点之一,因为它们能够调控广泛的生理过程,而且在细胞表面具有可以成药的靶点。最近对GPCRs的研究发现了开发GPCR药物的新策略。例如,靶向GPCRs的别构结合位点(allosteric sites)可以改变受体的结构、动态平衡和功能,从而提高治疗效果(图1[1]


1GPCRs的别构结合位点[1]

GPCRs家族

GPCRs广泛分布于各种组织和器官,是人体内最大的细胞膜表面受体家族。GPCRs家族成员具有非常保守的空间结构,其经过七次跨膜而镶嵌在细胞膜上,GPCRs的起始端位于细胞膜外侧,而末端位于细胞内侧。GPCRs家族成员主要包括视紫红质样受体(Rhodopsin)、分泌素受体家族(Secretin)、代谢型谷氨酸受体/信息素(Metabotropic)、粘附GPCRsaGPCRs)和卷曲受体(Frizzled)(图2[2]



2GPCRs家族成员[2]

GPCRs信号传导

GPCRs的配体能够进入其跨膜螺旋组成的口袋,通过跨膜构象的变化,将信息传递到细胞内。G蛋白是与GPCRs偶联的一类信号转导蛋白三聚体,由αβγ三种亚基组成。在静息状态下,GPCRs不结合配体,胞质中的G蛋白三聚体与GDP 结合。当配体与GPCRs结合,GPCRsG蛋白α亚基结合的位点暴露,并与之结合,导致α亚基构象改变,与GDP亲和力减弱,与GTP亲和力增强。在与GTP结合后,G蛋白被激活,并与受体分离,导致效应体激活和启动第二信使级联,完成信号从胞外到胞内的传递(图3[3-5]


3GPCRs信号转导的机制[5]

GPCRs相关药物

GPCRs介导着多种重要的生理功能,与癌症、糖尿病、心脏病、免疫和感染性疾病、神经与精神疾病等重大疾病的发生发展及治疗密切相关。目前上市的靶向GPCRs的小分子药物包括 Lodoxamide治疗结角膜炎)、Latanoprost治疗青光眼)、Droxidopa(治疗体位性低血压)、Ubrogepant(治疗成人偏头痛)、Lasmiditan(治疗成人偏头痛)、Pitolisant治疗发作性嗜睡症),Istradefylline治疗帕金森病)等。

GPCRs近年来一直备受制药公司的青睐,如胰高糖素样肽-1受体glucagon-like peptide-1 receptorGLP-1R)就属于GPCRs家族成员,是一个作用机理明确,可用于治疗2型糖尿病的靶点。GLP-1R激动剂是近年来的新型降糖药,通过激活GLP-1受体,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,并能够延缓胃排空,通过中枢性的食欲抑制减少进食量,从而达到降低血糖作用,与传统的口服降糖药及胰岛素类药物相比,降糖作用更平稳,很少引起低血糖,且兼具体重减轻和心血管获益的优点[6]。下面列举了一些靶向GLP-1R的临床实验药物(表1)。

1: 临床研究中的GLP-1R药物[6]



随着对GPCRs结构生物学、药理学和药物模型更加深入的研究,将会有越来越多靶向GPCRs的新药被发现。GPCRs蛋白家族的成药性和GPCRs在糖尿病、肥胖、阿尔茨海默病和精神病等疾病中的重要作用,将为这一领域持续的药物研发工作提供强大的动力。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种靶向GPCRs的小分子化合物,可用于GPCRs和相关疾病的探索。此外,还有GPCR Protein Compound LibraryCSN-L1014A包含936个靶向G蛋白偶联受体的化合物,靶点包括5-HTReceptor, Dopamine Receptor, Opioid Receptor, Adrenergic Receptors, CannabinoidReceptor, mGluR, ETA Receptor等,可用于高通量筛选和高内涵筛选,是发现G蛋白偶联受体药物的有力工具!


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参考文献:

1.Chan HCS, Wang J, Palczewski K, Filipek S, Vogel H, Liu ZJ, Yuan S.Exploring a new ligand binding site of G protein-coupled receptors. Chem Sci.2018 Jul 13;9(31):6480-6489.

2.Hutchings CJ. A review of antibody-based therapeutics targeting Gprotein-coupled receptors: an update. Expert Opin Biol Ther. 2020Aug;20(8):925-935.

3.Hanlon CD, Andrew DJ. Outside-in signaling--a brief review of GPCRsignaling with a focus on the Drosophila GPCR family. J Cell Sci. 2015 Oct1;128(19):3533-42.

4.王靖,徐芳,杨孔.G蛋白偶联受体研究进展[J].西南民族大学学报(自然科学版),2020,46(06):563-570.

5.Kolobaeva, Aleksandra. QUALITY CONTROL IN GPCR PROTEIN FAMILY LABELINGAS A DATA MINING PROBLEM : Knowledge engineering for bioinformatics. 2017.

6.Palmer SC, Strippoli GFM. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2)inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlledtrials. BMJ. 2021 Jan 13;372:m4573.


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