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类型:技术文章 时间:2021-12-16
GPCR是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族,广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织,参与机体的发育和正常的功能行使。据统计,靶向GPCR的药物销量占全球市场的27%,GPCRs一直是药物研发的重要靶点之一。
GPCRs(G-protein coupled receptors)是人体中最大的膜蛋白家族,2012年的诺贝尔化学奖更是颁发给了GPCRs发现者。GPCRs一直是药物研发的重要靶点之一,因为它们能够调控广泛的生理过程,而且在细胞表面具有可以成药的靶点。最近对GPCRs的研究发现了开发GPCR药物的新策略。例如,靶向GPCRs的别构结合位点(allosteric sites)可以改变受体的结构、动态平衡和功能,从而提高治疗效果(图1)[1]。
图1:GPCRs的别构结合位点[1]
GPCRs家族
图2:GPCRs家族成员[2]
GPCRs信号传导
图3:GPCRs信号转导的机制[5]
GPCRs相关药物
GPCRs介导着多种重要的生理功能,与癌症、糖尿病、心脏病、免疫和感染性疾病、神经与精神疾病等重大疾病的发生发展及治疗密切相关。目前上市的靶向GPCRs的小分子药物包括 Lodoxamide(治疗结角膜炎)、Latanoprost(治疗青光眼)、Droxidopa(治疗体位性低血压)、Ubrogepant(治疗成人偏头痛)、Lasmiditan(治疗成人偏头痛)、Pitolisant(治疗发作性嗜睡症),Istradefylline(治疗帕金森病)等。
GPCRs近年来一直备受制药公司的青睐,如胰高糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)就属于GPCRs家族成员,是一个作用机理明确,可用于治疗2型糖尿病的靶点。GLP-1R激动剂是近年来的新型降糖药,通过激活GLP-1受体,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,并能够延缓胃排空,通过中枢性的食欲抑制减少进食量,从而达到降低血糖作用,与传统的口服降糖药及胰岛素类药物相比,其降糖作用更平稳,很少引起低血糖,且兼具体重减轻和心血管获益的优点[6]。下面列举了一些靶向GLP-1R的临床实验药物(表1)。
表1: 临床研究中的GLP-1R药物[6]
随着对GPCRs结构生物学、药理学和药物模型更加深入的研究,将会有越来越多靶向GPCRs的新药被发现。GPCRs蛋白家族的成药性和GPCRs在糖尿病、肥胖、阿尔茨海默病和精神病等疾病中的重要作用,将为这一领域持续的药物研发工作提供强大的动力。
CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种靶向GPCRs的小分子化合物,可用于GPCRs和相关疾病的探索。此外,还有GPCR Protein Compound Library(CSN-L1014A),包含936个靶向G蛋白偶联受体的化合物,靶点包括5-HTReceptor, Dopamine Receptor, Opioid Receptor, Adrenergic Receptors, CannabinoidReceptor, mGluR, ETA Receptor等,可用于高通量筛选和高内涵筛选,是发现G蛋白偶联受体药物的有力工具!
友情提示:CSNpharm产品仅用于科学研究!
参考文献:
1.Chan HCS, Wang J, Palczewski K, Filipek S, Vogel H, Liu ZJ, Yuan S.Exploring a new ligand binding site of G protein-coupled receptors. Chem Sci.2018 Jul 13;9(31):6480-6489.
2.Hutchings CJ. A review of antibody-based therapeutics targeting Gprotein-coupled receptors: an update. Expert Opin Biol Ther. 2020Aug;20(8):925-935.
3.Hanlon CD, Andrew DJ. Outside-in signaling--a brief review of GPCRsignaling with a focus on the Drosophila GPCR family. J Cell Sci. 2015 Oct1;128(19):3533-42.
4.王靖,徐芳,杨孔.G蛋白偶联受体研究进展[J].西南民族大学学报(自然科学版),2020,46(06):563-570.
5.Kolobaeva, Aleksandra. QUALITY CONTROL IN GPCR PROTEIN FAMILY LABELINGAS A DATA MINING PROBLEM : Knowledge engineering for bioinformatics. 2017.
6.Palmer SC, Strippoli GFM. Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2)inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlledtrials. BMJ. 2021 Jan 13;372:m4573.