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PRMT:新兴的表观遗传靶点

类型:技术文章 时间:2021-12-23

表观遗传修饰的蛋白酶已经成为疾病治疗的新潜在靶标,尤其在肿瘤治疗中受到重视。蛋白质精氨酸甲基转移酶家族成员(PRMT)通过催化对称或不对称的组蛋白和非组蛋白甲基化的能力调节多种靶基因的染色质结构和表达,已成为表观遗传学研究的新热点。


2021531日,PRMT5小分子抑制剂SH3765获批进入临床实验,拟用于治疗晚期恶性肿瘤。圣和药业研发的SH3765是国内首个获批临床的PRMT5抑制剂。此前,SH3765已于2021211日获得美国FDA临床试验许可。那么,PRMT是否已经是一个成熟的靶点呢?


PRMT

蛋白质精氨酸酶甲基转移酶(protein arginase methyltransferase,PRMT)是一个具有临床潜力的表观遗传靶点,能够使多种蛋白(包括组蛋白和非组蛋白)发生甲基化。目前已发现了9PRMT家族的成员,分别命名为PRMT1-9PRMT家族成员具有高度同源的SAM-dependentMTase催化结构域,在MTase结构域外则具有不同的基序结构。PRMT1PRMT6仅包含一个MTase域;PRMT2PRMT3PRMT4PRMT5PRMT8PRMT9在催化结构域之前都有N末端基序;PRMT7PRMT9均含有重复的MTase结构域[1](图1)。



1PRMT的结构域[1]


PRMT作用机制

PRMT可以将S腺苷甲硫氨酸上的甲基基团转移到蛋白质精氨酸侧链的胍基氮原子上,生成甲基化精氨酸。PRMT可以采用三种不同的形式调控精氨酸甲基化:单甲基精氨酸(MMA)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)甲基化。因此按照这三种调控形式可将PRMT分为3大类:I、Ⅱ、Ⅲ型。I型主要包括PRMT1PRMT2PRMT3PRMT4PRMT6PRMT8,催化底物形成不对称二甲基化精氨酸;Ⅱ型包括PRMT5PRMT9,催化底物形成对称二甲基化精氨酸;Ⅲ型仅包括PRMT7,负责催化底物形成单甲基化精氨酸[2]


2:三种PRMTs催化的精氨酸甲基化反应[2]


这种由PRMT催化的蛋白质甲基化在调节DNA修复、细胞周期进展、转录调控和RNA剪接等关键细胞进程中起着重要作用。因此,PRMT被认为是一种潜在的致癌基因,其过表达能够在结直肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌,以及淋巴瘤、白血病和胶质母细胞瘤中发挥促癌作用[3]


PRMT抑制剂

PRMT抑制剂有选择性抑制剂,如AMI-1(选择性作用于PRMT1)、CP2(选择性作用于PRMT3)、CARM1-IN-1(选择性作用于PRMT4)、CMP5(选择性作用于PRMT5)、HLCL-61(选择性作用于PRMT5)和EPZ015666(选择性作用于PRMT5),也有非选择性抑制剂,如MS023(作用于IPRMT)。图3展示了部分PRMT抑制剂关键开发时间表[4]PRMT抑制剂的作用机制可分为竞争性抑制剂,如AMI-1EPZ015666HLCL-61等,与蛋白底物竞争性结合于相应PRMTSAM-dependent MTase催化结构域;或非竞争性抑制剂,如CP2MS023等,不与底物发生竞争性抑制,而是结合在底物蛋白的口袋上发挥抑制作用[5]




3:部分PRMT抑制剂关键开发时间表[4]


由于蛋白质甲基化相关研究起步较晚,因此目前尚没有PRMT抑制剂获批上市。目前进入临床实验的小分子PRMT抑制剂多为PRMT5抑制剂,进展最快的产品是葛兰素史克的GSK3326595,处于II期临床研究阶段,葛兰素史克的另2PRMT5抑制剂GSK3235025GSK3203591目前正处于临床前阶段(表1)。

1:临床研究中的PRMT抑制剂(数据来源药渡)



蛋白质甲基化的研究目前尚处于初始阶段,大多数PRMT相关药物与PRMT的结合位点以及作用机理尚未明确。此外,PRMT抑制剂在细胞水平上与体内研究仍然欠缺。因此,需要更深入的研究蛋白质甲基化修饰在肿瘤发生发展中的作用机制,从而发现更高效、选择性更好的PRMT抑制剂。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种靶向PRMT的小分子化合物,可用于甲基化和表观遗传研究。此外,还有Epigenetics Compound LibraryCSN-L1008A,包含537个化合物,靶向作用于表观遗传学通路的相关蛋白,例如HDACs, HATs, DNMTs等,可用于探索DNA和组蛋白不同修饰的功能及研究表观遗传学在生物学和疾病中的作用!


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参考文献:

1.Wang Y, Hu W, Yuan Y.Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and ItsInhibitor Discovery. J Med Chem. 2018 Nov 8;61(21):9429-9441.

2.Poulard C, Corbo L, Le Romancer M. Proteinarginine methylation/demethylation and cancer. Oncotarget. 2016 Oct11;7(41):67532-67550.

3.许晓双朴莲花孔韧蛋白质精氨酸甲基转移酶抑制剂的研究进展[J]. 江苏医药, 2018, 44(9):4.

4.Jarrold J, Davies CC.PRMTs and Arginine Methylation: Cancer's Best-Kept Secret? Trends Mol Med. 2019Nov;25(11):993-1009.

5.Smith E, Zhou W, Shindiapina P, Sif S, Li C,Baiocchi RA. Recent advances in targeting protein arginine methyltransferaseenzymes in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2018 Jun;22(6):527-545.



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