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抗癌新兴靶点: 表观遗传调控因子BRD4

类型：技术文章时间：2022-01-06

BRD4 作为一种表观遗传调节因子和转录辅助因子，与基因转录、细胞周期和凋亡、侵袭和转移密切相关。BRD4 的表达异常会导致多种基因表达失调，影响相关基因的功能，在肿瘤发生、发展以及肿瘤细胞的浸润和转移等过程都发挥重要作用。BRD4 抑制剂显现出良好的抗肿瘤作用，在多种肿瘤中有着良好的应用前景。

2018年Albert Lasker基础医学研究奖授予了洛克菲勒大学的David Allis和加州大学洛杉矶分校的Michael Grunstein，以表彰他们在组蛋白及其翻译后修饰在控制基因表达中所做出的贡献。表观遗传大幕的拉开，将科学家们带入了一个全新的世界，在这里，他们基于表观蛋白开发出的抑制剂，比如FDA已经批准的DNMT1抑制剂、HDAC抑制剂、EZH2抑制剂等，临床反应良好，为广大患者带去了新的希望。那么，表观遗传领域另一个重要的靶标BRD4，它的路在何方？

图1：表观遗传概览^[1]

BRD4

BET（bromodomain and extra-terminal domain）家族包括BRD2、BRD3、BRD4 和BRDT 四种亚型，其中被研究得最多最深入的是BRD4^[2]。BRD4 蛋白又包括A、B 和C 这3 种亚型，人体中主要为A 亚型的BRD4^[3]。BRD4 含有两个溴结构域模块（BD1和BD2），参与乙酰赖氨酸识别，将BRD4连接到染色质上；HAT（histone acetyl transferase）结构域具有组蛋白乙酰转移酶的作用，可乙酰化组蛋白中的赖氨酸残基；其还具有丝氨酸激酶活性，参与RNA pol II（RNA聚合酶II）介导的转录，从而影响细胞的生理功能；C端结构域（a C-terminal motif, CTM）作为转录因子结合的位点；超末端结构域（The extraterminal domain，ET）是BET家族成员的特征，也是一个额外的蛋白-蛋白相互作用域^[4]。

图2：BRD4蛋白结构域^[4]

BRD4信号通路

BRD4通过调控细胞转录，参与了人体内细胞周期、细胞增殖、免疫反应等生理功能。BRD4亚型A可以通过三个方面来调节转录调控^[5]：首先，BRD4与乙酰化组蛋白结合，并通过其CTD和BD2结构域与正转录延伸因子b ( p-TEFb）相互作用，将P-TEFb招募到染色质。其次，BRD4可乙酰化组蛋白，招募中介体复合物(Mediator Complex)，形成超级延伸复合物(SECs)，调控RNA pol II介导的转录。最后，BRD4可与转录因子NF-κB，Twist、TP53、c-Myc /Max 异二聚体、c-Jun和Stat3等结合，共同调控细胞的转录。综上所述，BRD4通过与P-TEFb，中介体复合物和转录因子的相互作用，导致RNA pol II的C末端结构域的丝氨酸发生磷酸化，从而促进转录延伸。

图3：BRD4的功能^[5]

在多种癌症中，某些致癌基因转录水平异常升高，而这一现象与表观遗传关系密切。针对在转录调控中发挥重要作用的BRD4， BRD4抑制剂与BRD4相结合，可以抑制BRD4与组蛋白结合，进而抑制其促进RNA pol II转录的作用，从而实现下调癌基因转录水平和控制癌症发生发展的作用。

BRD4抑制剂

2010年科学家发现了第一个选择性BRD4抑制剂—JQ1。JQ1通过嵌合于BRD4中BD的乙酰化赖氨酸结合位点抑制BRD4的功能。但由于JQ1的半衰期短，目前并没有发展到临床试验的阶段^[3]。之后的几年里越来越多的BRD4抑制剂被发现。目前虽然还没有BRD4 抑制剂获得FDA的批准，但是有几种药物已处于临床试验阶段（见下表1）。

Apabetalone的分子靶标是BET家族的BRD4，可以选择性地与BD2相结合，当Apabetalone与BRD4的BD2结构域结合时，它会影响导致心血管疾病的关键过程，比如胆固醇水平和炎症水平，从而有助于动脉粥样硬化和心血管相关疾病的治疗。

CSNpharm拥有多种BRD4抑制剂相关产品，可用于相关疾病的探索和科学研究，比如：TPOP146,PROTAC BRD4-binding moiety 1, PROTAC BRD4 Degrader-5,GSK1379725A, PFI-1等，同时也有多种pan-BET抑制剂，比如：Bromosporine, OTX-015, I-BET-151等。

表1:临床研究中的BRD4抑制剂和pan-BET抑制剂^[6]

根据BRD4的特性，目前已开发出多种抑制剂，并且已在临床前试验中显示出良好的抗癌成效，但是BRD4抑制剂仍存在一些亟待解决的问题。比如，BRD4的信号通路仍需进一步研究；BRD4抑制剂耐药问题，以及部分BRD4抑制剂半衰期短而用药量大等问题。尽管存在以上问题，但BRD4抑制剂作为抗肿瘤药物具有很大的潜力，其作为抗肿瘤靶点的前景是毋庸置疑的^[3]。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商，拥有多种BRD4小分子抑制剂，可用于相关疾病的研究。此外，还有Histone Modification Compound Library ( CSN-L1015A)，包含214个化合物，用于组蛋白修饰研究和相关分析。还提供Epigenetics Compound Library (CSN-L1008A)，其包含537个化合物，靶向作用于表观遗传学通路的相关蛋白，例如HDACs、HATs、Dnmts等，是探索DNA和组蛋白不同修饰的功能以及其相互作用关系的有效工具,也用于研究表观遗传学在生物学和疾病中的作用！

友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！

参考文献:

1. https://www.whatisepigenetics.com/fundamentals/

2.闻乃妍, 刘恬恬, 付双,等. BRD4蛋白作为恶性胶质瘤治疗靶点的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2021, 37(6):7.

3.高日丽, 曾成武, 李扬秋. BRD4及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展[J]. 中国实验血液学杂志, 2021, 29(4):4.

4.https://www.news-medical.net/whitepaper/20210301/An-Emerging-Cancer-Target-and-Epigenetic-Regulator-BRD4.aspx

5. Sarnik J,Popławski T, Tokarz P. BET Proteins as Attractive Targets for CancerTherapeutics. Int J Mol Sci. 2021 Oct 14;22(20):11102.

6.https://clinicaltrials.gov/