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类型:技术文章 时间:2022-01-20
人有三样东西是无法隐瞒的:咳嗽、贫穷和爱,你想隐瞒,却欲盖弥彰。如果说咳嗽不可隐瞒,那一定是不了解P2X3受体拮抗剂。
咳嗽是一种常见的临床症状,同时也是人体呼吸道防御系统中一种保护反应。生理状况下,咳嗽的发生有利于机体清洁气道,抵御微生物及异物的入侵,但持续咳嗽存在会严重影响患者身心健康及生活质量。2021年10月8日,中国生物制药公司自主研发的P2X3受体拮抗剂TCR1672已向美国FDA提交IND申请并获得受理。其主要用于治疗呼吸领域的难治性慢性咳嗽(RCC)成年患者及疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛患者。
图1:P2X3受体与咳嗽(来源:Bellus Health)[1]
P2X受体
图2:P2X受体的结构(来源:维基百科)[3]
P2X受体激活机制
P2X受体是非选择性阳离子通道,其被阳离子激活后可诱发非选择性的内向跨膜正离子流使细胞发生去极化而完成其生理作用,其中以Ca2+通量最大。P2X受体在被Ca2+激活后,P2X能够与ATP形成内吞小体,并在CaMKIIα和caveolin-1的协同作用下,进一步通过神经元轴突的逆向转运到胞体,从而调节神经元的兴奋性(图3)[2]。由于P2X受体在神经元、神经胶质以及气道中广泛表达,因此P2X受体激活与多种生理和病理过程有关,其中最为常见的是慢性疼痛包括神经病理性疼痛、炎性痛、癌痛、内脏痛以及咳嗽[4]。
图3:P2X受体激活的机制[4]
靶向P2X受体的药物
表1:进入临床的P2X3抑制剂(来源:药渡)
CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种P2X受体抑制剂,可用于相关疾病的探索。此外,还有Ion Channel Compound Library(CSN-L1037A),包含391个靶向离子通道的化合物,靶点包括proton pump、calcium channel、potassium channel、sodium channel、GABA receptor、CFTR等,是发现离子通道相关疾病治疗药物的有效工具,可用于高通量以及高内涵筛选!
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参考文献:
1.https://ir.bellushealth.com/static-files/e26b65d5-50fb-483c-91d0-8a5c3b138cbb
2.Kennedy C. The P2Y/P2X divide: How it began. Biochem Pharmacol. 2021May;187:114408. Epub 2021 Jan 11.
3.https://en.jinzhao.wiki/wiki/P2X_purinoreceptor
4.Chen XQ, Zhu JX, Wang Y, Zhang X, Bao L. CaMKIIα and caveolin-1 cooperateto drive ATP-induced membrane delivery of the P2X3 receptor. J Mol Cell Biol.2014 Apr;6(2):140-53.
5.张勇, 董传江, 陈欢,等. P2X受体及其拮抗剂在膀胱过度活动症中的研究进展[J]. 巴楚医学, 2020, 3(1):5.
6.Marucci G, Dal Ben D, Buccioni M, Martí Navia A, Spinaci A, Volpini R,Lambertucci C. Update on novel purinergic P2X3 and P2X2/3 receptor antagonistsand their potential therapeutic applications. Expert Opin Ther Pat. 2019Dec;29(12):943-963.