欢迎来到CSNpharm!产品仅用于科研!

400-920-2911 sales@csnpharm.cn

0

您的位置 : 首页 / 新闻详情

降脂利器:HMGCR抑制剂

类型:技术文章 时间:2022-02-10

春节假期是否大快朵颐,每天享受美食佳肴呢?妈妈做的饭菜一定满足了你的食欲,但请注意不要暴饮暴食,合理用餐,保持身体健康!


春节假期结束了,不少人看到自己肉肉的小肚腩,飙升的体重,第一时间立下了减肥的flag。大鱼大肉等无节制饮食,更容易升高血脂水平,尤其对本身患有基础疾病的人群,高脂饮食加重其患有括冠心病、中风和外周血管疾病的风险。自1987年,第一个靶向HMGCR的降脂神药洛伐他汀上市后,越来越多的他汀类药物陆续上市,成为治疗高脂血症的主力军。接下来,就让我们一起揭开HMGCR靶点的神秘面纱吧~



图1:胆固醇与疾病的关系[1]

HMGCR

HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase,3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶,简称HMG-CoA还原酶)是由887个氨基酸残基组成的糖蛋白,存在于肝脏、肠道及其他组织的内质网。HMGCR可被胞质中蛋白激酶磷酸化而失活,失活的HMGCR可被胞质中的磷酸化蛋白磷酸二酯酶催化去磷酸化而恢复酶活性。HMGCR包括两个部分:疏水的N端包含8个跨膜结构域,在甾醇诱导的HMGCR降解中发挥关键的作用;亲水的C端直接影响HMGCR的活性[2]




图2:HMGCR蛋白结构域[2]


HMGCR信号通路

HMGCR催化HMG-CoA3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A)生成甲羟戊酸(Mevalonate)。由于甲羟戊酸的生成是一个不可逆过程,因此,HMGR被认为是甲羟戊酸途径中的第一个限速酶,其不仅可以影响胆固醇的合成,也会影响非固醇类异戊二烯的合成[3]。胆固醇水平与多种疾病密切相关,包括冠心病、心肌梗死、脑卒中,动脉粥样硬化和外周血管疾病。高胆固醇也与糖尿病和高血压有关。因此通过抑制HMGCR减少胆固醇的合成,可以缓解多种疾病的进程。


3HMGCR信号通路[3]

HMGCR抑制剂

目前临床上用的HMGCR抑制剂为他汀类药物,主要包括有:美伐他汀普伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀西立伐他汀瑞伐他汀等。他汀类药物具有与其天然底物HMG-CoA类似的结构片段,与HMG-CoA还原酶有着更高的亲和性, 能够竞争性抑制HMG-CoA 还原为甲羟戊酸, 从而减少胆固醇的合成量,进而反馈性增强细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体的表达,增加细胞LDL受体数目与活性,降低血液中极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)和LDL 的含量。此外,它还可抑制肝内VLDL 的合成,可显著降低总胆固醇(TC),同时也可升高高密度脂蛋白(HDL)和降低三酰甘油(TG[4,5]。下面是临床在研的HMGCR抑制剂。

表1:临床研究中的HMGCR 抑制剂[6]



他汀类药物是目前使用最为广泛的一类降脂药,短期内服用他汀类药物较为安全,但长期服用此药则会导致HMGCR蛋白补偿性升高,这不仅削弱了他汀的疗效还容易产生肌肉疾病、横纹肌溶解、肝毒性及周围神经病变等副作用,因此同样需要针对该药物进行一系列改构,从而减少其副作用[4,5] 

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种HMGCR小分子抑制剂,可用于信号通路研究及药物研发。此外,还有Metabolic Enzyme Compound Library (CSN-L1030A),包含886个靶向代谢酶的化合物,靶点包括dehydrogenaseproteasomeP450PDEIDO等,可用于高通量以及高内涵筛选,是发现新药物靶标的有利工具!


友情提示:CSNpharm产品仅用于科学研究!


参考文献:

1. https://healthyhappysmart.com/cholesterol-guidelines/

2. JoY ,  Debose-Boyd R A . Control ofCholesterol Synthesis through Regulated ER-Associated Degradation of HMG CoAReductase[J]. Critical Reviews in Biochemistry & Molecular Biology, 2010,45(3):185-198.

3.王镜岩生物化学.下册[M]. 高等教育出版社, 2002.

4. 李琦文. HMG-CoA还原酶抑制剂-他汀类药物的作用及机制[J]. 中国现代药物应用, 2014, 8(17):2.

5. 刘瑞娟刘景陶王强,. HMG-CoA还原酶抑制剂研究进展[J]. 科技创新与应用, 2016(35):2.

6. https://clinicaltrials.gov/ct2/home


联系
我们