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SphK: 多种疾病相关的脂质信号靶点

类型:技术文章 时间:2022-02-17

鞘氨醇激酶(SphK)是一种ATP依赖的脂质激酶,作为关键酶催化鞘氨醇(Sp)向鞘氨醇-1-磷酸(S1P)转化。细胞内SphK1的过度表达与多种疾病的发生有关,包括癌症、心血管疾病、炎症疾病、中枢神经系统疾病和哮喘等。因此,SphK1是治疗癌症等疾病的的潜在药物靶点。


鞘脂是一类含有鞘氨醇骨架的两性脂。人体内的鞘酯除了构成细胞膜外,也能作为信号分子调控某些重要的信号通路。重要的鞘酯分子如神经酰胺( Ceramide, Cer),鞘氨醇(Sphingosine, Sph) 和鞘氨醇-1-磷酸( Sphingosine-1-phosphate, S1P)在调控细胞增殖、分化、迁移、凋亡和血管生成等众多生物过程中发挥着重要作用。鞘氨醇激酶(sphingosinekinasesSphK),控制鞘酯分子之间的相互转化,维持动态平衡,因而成为了多种疾病的治疗靶标[1]

图1:SphS1P之间的平衡[2]


SphK

SphK是一种高度保守的ATP依赖脂质激酶。目前,在哺乳动物组织中发现SphK1 SphK2两种亚型,其在酵母和植物中也均有表达。SphK1 SphK2序列高度同源,但两者在表达、分布、底物特异性以及亚细胞定位上都存在差异。从基因位置来看,SphK1基因位于17号染色体,SphK2基因位于19号染色体[3];从器官和组织分布来看,SphK1在脾和肺中含量较高,SphK2 在心脏和肝中含量较高;从细胞内分布来看,SphK1主要存在于细胞质,SphK2主要存在于细胞核。


图2:SPHK蛋白结构域[4]

SphK信号通路

鞘磷脂是在真核生物细胞膜中普遍存在的膜脂质,可以被几种生物酶催化反应依次生成Cer、鞘氨醇( Sphingosine, Sph) 和鞘氨醇-1-磷酸( Sphingosine-1-phosphate, S1P) SphK能够磷酸化Sph产生S1PS1P通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用。S1P一方面可作为第一信使,作用于细胞表面的G蛋白偶联受体( S1P Receptors, S1PRs), 起到促进细胞增殖、增加血管生成和抑制细胞凋亡的作用,另一方面可通过行使第二信使功能,直接与胞质内TRAF2结合,激活转录因子NF-kB,介导下游生物学效应。已有研究表明,SphK的异常与多种疾病的发生有关,包括癌症、心血管疾病、炎症疾病、中枢神经系统疾病和哮喘等[2,5]。因此,开发SphK的靶向药有望治疗以上疾病。

3:SphK信号通路[2]

SphK抑制剂

SphK的早期抑制剂,包括DHS(Sfingol)DMS(N,N-dimethylsphingosine)TMS等都是基于鞘氨醇的结构研发出来的。这些抑制剂通过与SphK的底物鞘氨醇竞争来抑制SphK1SphK2的活性。但是,这几种抑制剂都存在易脱靶的问题,会影响其他脂质和蛋白激酶[6]。在2003年发现了四种抑制SphK1SphK2的活性非脂质小分子:SKI-I SKI-IISKI-IIISKI-IV。此外,通过计算机对接筛选得到的ATP竞争性SphK拮抗剂:MP-A08,其对SphK1SphK2均有抑制作用[3]21世纪以来,科学家们更关注于SphK选择性抑制剂。PF-543是目前报道的活性最强的SphK1选择性抑制剂。以下是临床在研的SphK抑制剂。  

表1:临床研究中的SphK抑制剂[7]


鞘脂及其代谢产物是生物体内重要的活性分子,参与细胞的生长、分化和衰老相关的信号转导过程。鞘氨醇激酶在鞘脂变阻器的动态平衡发挥重要作用,目前对于SphK1亚型的生物学和抑制剂研究较为深入。通过检索德温特专利数据库发现,SphK1SphK2抑制剂相关的公开不到300项,表明该类抑制剂的结构研究和专利保护仍有较大空间。因此设计开发针对SphK1SphK2的高亲和力特异性拮抗剂具有广阔的发展空间和重要的临床意义。 

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种SphK小分子抑制剂,可用于与SphK相关的多种疾病的科学研究。此外,还有Kinase Inhibitor Library (CSN-L1003A),包含692个激酶抑制剂,可用于蛋白激酶靶点的高通量以及高内涵筛选,是发现新药物靶标的有利工具!


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参考文献:

1.杨皓然柴会宁刘爱芹,. SphK1抑制剂的合成研究进展[J]. 化学研究, 2019, 30(4):18.

2.Haddadi N , Lin Y ,  Simpson A M , et al."Dicing and Splicing" Sphingosine Kinase and Relevance to Cancer[J]. InternationalJournal of Molecular Sciences, 2017, 18(9).

3.杨皓然杨新美刘爱芹,. Sphk1拮抗剂的研究进展[J]. 食品与药品, 2019, 21(5):9.

4. Spiegel S ,  Milstien S . Sphingosine-1-phosphate: anenigmatic signalling lipid[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology.

5.陈海蛟柴会宁刘波,鞘氨醇激酶的相关抑制剂研究进展[J]. 化学研究, 2019, 30(3):7.

6.Cao M ,  Ji C , Zhou Y , et al. Sphingosine kinase inhibitors: A patent review[J].International Journal of Molecular Medicine, 2018.

7.https://clinicaltrials.gov/ct2/home



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