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Src: 首个发现的原癌基因

类型：技术文章时间：2022-03-03

Src蛋白家族成员是由原癌基因编码的非受体型酪氨酸蛋白激酶，在许多人类癌症的生长、进展、转移过程中发挥重要作用。Src蛋白激酶的深入研究将对病毒感染与肿瘤疾病的诊断及治疗起到积极作用。

1911 年，病毒学家佩顿·劳斯在鸡中发现了致癌性的肉瘤逆转录病毒( Rous Sarcoma Virus/RSV) ，20 世纪60 年代研究人员发现了劳斯肉瘤病毒的基因序列，并命名为v-Src ( virus-Sarcoma) 。随后，Michael Bishop和Harold Varmus发现动物的致癌基因不是来自病毒，而是来自体内正常细胞所存在的一种原癌基因c-Src^[1]，与v-Src具有基因同源性。由于发现第一个原癌基因，他们获得了1989年的诺贝尔生理学及医学奖。原癌基因概念的提出具有革命性：它意味着正常脊椎动物细胞的基因组所携带的基因，在特定环境中具有诱发细胞转化甚至引发肿瘤的潜力^[2]。

图1：原癌基因^[3]

Src

Src 家族是一类分子量为60 kDa的非受体酪氨酸激酶，目前在脊椎动物细胞中共发现9 种不同的家族成员，根据它们所处位置不同，可分为两类：广泛存在于组织细胞的c-Src、Fyn、c-Yes 和Yrk；仅存在于造血系统细胞的Blk、c-Fgr、Hck、Lck 和Lyn。Src激酶家族成员结构相似，从N端到C端，主要有四个结构域组成，包括特殊结构域（Src家族成员各不相同），SH3结构域，SH2结构域和蛋白酪氨酸激酶结构域SH1。在SH1 结构域上有一个酪氨酸自磷酸化位点Tyr416，Tyr416 可以在有丝分裂信号的存在下被内在磷酸化，从而参与细胞增殖。而位于尾部碳端结构域上的Tyr530则是Src重要的负性调节位点，该位点磷酸化后，可以使Src的酪氨酸位点无法与靶蛋白结合，从而抑制Src的活性^[1,4,5]。

图2：Src蛋白结构域^[6]

Src信号通路

Src参与了多种信号传导途径。Src与细胞膜上的几个蛋白酪氨酸激酶受体相互作用，相互影响。这些酪氨酸激酶受体包括：表皮生长因子受体EGFR和ErbB2、细胞间质上皮转换因子c-Met、血小板衍生生长因子受体PDGFR、胰岛素样生长因子受体IGFR、成纤维生长因子受体FGFR等，这些受体的均与肿瘤的发生发展密切相关。而且Src可以通过与整合素、钙黏蛋白E和粘附斑激酶相互作用，参与细胞迁移和运动。另外，Src通过与AKT和MAPK通路参与细胞生存、增殖和基因表达的调控。Src在肿瘤发生中的广泛作用导致了Src原癌基因的发现，并且促进了以其为靶标的药物研发。

图3：Src信号通路^[5]

Src抑制剂

事实上，大多数FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂都是针对肿瘤疾病的。与BRAF、EGFR或ALK突变体或BCR-Abl融合蛋白不同，Src不是肿瘤发生的主要驱动因素，而是参与了许多促进细胞分裂和生长的信号通路。此外，肿瘤中的Src突变体是非常罕见的。因此，针对 Src的单药疗法不足以治疗癌症。Src激酶抑制剂主要通过与不同的ATP位点结合而发挥作用，主要包括ATP竞争性抑制剂和非ATP竞争性抑制剂。ATP竞争性抑制剂，主要包括：PP1; PP2; Bosutinib; Dasatinib; Vandetanib等。非ATP竞争性抑制剂，不与激酶ATP 结合位点相互作用，只特异性地与激酶构象变化所暴露的“变构位点”相结合，因此表现出最大的选择性。目前临床使用的该类Src 激酶抑制剂只有ponatinib，用于治疗慢性粒性白血病和Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病^[1,5]。

表1:临床研究中的Src抑制剂^[7]

Src激酶家族是最大的非受体酪氨酸激酶家族，也是研究得最充分的靶标之一。Src作为最古老的肿瘤基因，与细胞增殖、血管生成、侵袭和转移以及骨代谢途径相关。研究人员认为Src的促癌能力与它激活这些途径中的关键信号分子的能力有关，因此阻断Src的激活可能会抑制这些途径，从而产生抗肿瘤活性。此外，其他研究表明，Src抑制剂与其他靶向药和化疗药之间有协同作用^[6]。

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参考文献:

1.王琴, 刘力, 乐意,等. Src激酶抑制剂研究进展[J]. 中国药物化学杂志, 2021, 31(4):8.

2.R. A. Weinberg, 詹启敏, 刘芝华主. 癌生物学[M]. 科学出版社, 2009.

3. https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene

4. Boggon T J , Eck M J . Structure and regulation of Srcfamily kinases[J]. Oncogene.

5.Roskoski, Robert.Src protein-tyrosine kinase structure, mechanism, and small moleculeinhibitors[J]. Pharmacological Research, 2015, 94:9-25.

6.Aleshin, A, Finn, etal. SRC: a century of science brought to the clinic.[J]. Neoplasia AnInternational Journal for Oncology Research, 2010.

7.https://clinicaltrials.gov/ct2/home