Sigma受体：神经领域的明星靶点
类型：技术文章 时间：2022-03-16
Sigma-1受体是一种受体型分子伴侣,参与多种神经传导系统的调节,可与多种精神类药物结合,有望成为药物成瘾、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病等疾病的重要靶点。
强迫症是一种比较常见的精神疾病，以反复出现强迫观念为其基本特征。强迫动作是患者屈从于强迫观念力求减轻内心痛苦的结果，比如无休止地洗手、洗澡、擦地等。强迫式动作是反复出现的刻板行为或仪式动作，患者必须按照一套固定的先后次序，并重复做这一系列动作。目前治疗强迫症的最常用最有效的药物是氟伏沙明及舍曲林，因为这两个药能作用于sigma受体，从而改善强迫症患者的认知。
Sigma受体
Sigma受体曾经是一个神秘的东西，最初认为它是一个阿片受体（吗啡的体内靶点），但随后对其功能以及药理学的研究证实，其与作为神经递素或者激素结合点的其他类阿片受体有明显区别。经过40多年的进一步研究，目前发现Sigma受体作为神经递质受体，在化学突触传递中担当信使的受体，但能特异性激活Sigma受体的内源性配体尚未发现。Sigma受体是具有伴侣蛋白活性的一类受体蛋白，分为Sigma-1和Sigma-2两种亚型，而人们对Sigma-2受体的了解较少。Sigma受体以三聚体形式存在并具有单次跨膜拓扑结构，包含223个氨基酸，Sigma受体主要位于内质网，并呈聚集性分布，激活时也会游离到细胞膜上（图2）[2]。
Sigma受体的功能
从功能的角度看，Sigma受体可作为调节因子，以变构方式调节其相关蛋白的细胞内信号转导和活性，因此通常被认为是其他信号通路的调节器。在内质网，Sigma受体通过肌醇1，4，5‑三磷酸（IP3）受体调节Ca2+流动。在质膜上，Sigma受体与质膜结合的信号转导组件相互作用，调节离子通道和神经递质受体的活性（图3）。Sigma-1受体是目前研究相对较多的亚型，其在神经系统方面疾病如神经保护、记忆障碍改善、精神病与安定中发挥着重要作用。而Sigma-2受体主要分布于增殖较快的细胞中，如肿瘤细胞，因此，其在癌症治疗和诊断方面发挥着重要作用[2]。
Sigma受体激动剂
Sigma‑1受体广泛表达于中枢和外周神经系统的神经元和胶质细胞中，调节多种细胞功能，包括调节各种受体和离子通道的表达和活性，研究表明，Sigma-1受体激动剂能够作用于大脑谷氨酸能神经系统功能及中枢胆碱能神经系统，对多巴胺能神经系统及GABA能神经系统也有调节作用。
低剂量的Sigma-1激动剂，包括镇痛新、igmesin和氟伏沙明能够增强NMDA诱导的海马CA3区锥体细胞的兴奋性反应，从而起到镇痛与抗抑郁的作用。
长期以来，由于缺乏特异性Sigma-2受体激动药，使Sigma-2受体生理功能的研究远较Sigma-1受体迟缓。近些年来，随着特异性Sigma-2受体激动药的问世，Sigma-2受体功能的研究也取得了一些进展，如Siramesine能够引发癌细胞的死亡，Roluperidone能够治疗精神分裂症[3]。由于缺乏对内源性配体的研究，进入临床的Sigma激动剂较少。
表1:临床研究中的Sigma-1激动剂（数据来源: 药渡）
目前对Sigma-1受体和Sigma-2受体的研究多是利用外源性配体的研究，而缺乏对内源性配体的研究。目前迫切需要高选择性的Sigma-1和Sigma-2受体的激动药，以提供研究使用的工具药，这一点上Sigma-2受体尤为缺乏。虽然Sigma-1受体和Sigma-2受体的作用及机制仍需进一步研究，但它们在临床上的应用前景令人期待。
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参考文献:
1.Hayashi T. Sigma-1 receptor: the novel intracellular target ofneuropsychotherapeutic drugs. J Pharmacol Sci. 2015 Jan;127(1):2-5.
2.Schmidt HR, Kruse AC. The Molecular Function of σ Receptors: Past,Present, and Future. Trends Pharmacol Sci. 2019 Sep;40(9):636-654.
3.周宏宇, 邹莉波. Sigma受体的生理学及药理学研究进展[J]. 中南药学, 2005, 3(6):4.
