微管（Microtubule）是由α/β微管蛋白组成的异二聚体，是细胞骨架的重要组成部分。微管在细胞的多种生理过程中扮演着重要的角色，干扰微管蛋白聚合和解聚可以干扰肿瘤细胞的有丝分裂，进而抑制肿瘤生长。因此，微管也成为抗肿瘤药物研究的有效靶点之一。

细胞骨架是真核细胞借以维持其基本形态的重要结构，它主要分为三类，分别是微管、微丝和中间丝。其中，微管在细胞的不同进程中发挥着重要的作用，如细胞的新陈代谢、细胞内运输和有丝分裂等。以微管为靶点的微管靶向药，是癌症治疗的一线药物，比如我们常见的紫杉醇，长春碱等。这些药物，显著地抑制了肿瘤的进程，极大地延长了患者的生存期，是一把斩杀肿瘤的利剑！

图1：细胞骨架构成^[1]

微管

图2：微管的组装^[3]

微管的组装和去组装

首先α-微管蛋白和β-微管蛋白结合形成αβ-微管蛋白异二聚体，然后通过在两端以及侧面增加二聚体而拓展成片状，当片状聚合物加宽加大到大概13根原纤维时，就形成了一段微管。新的微管蛋白不断地组装到这段微管的两端，使其延长。其中，微管的一端是α-微管蛋白，另外一端是β-微管蛋白^[2,4]。

微管并不是稳定存在的，而是处于一种动态稳定中，这取决于微管末端β-微管蛋白上面GTP的有无。当体系中αβ-微管蛋白异二聚体的浓度高于临界浓度时，同时微管末端β-微管蛋白上面带有GTP，那么微管末端倾向于组装；当体系中αβ-微管蛋白异二聚体的浓度等于或者低于临界浓度时，同时微管末端β-微管蛋白上面的GTP水解为GDP，那么微管末端倾向于解聚^[2,4]。

图3：微管的组装和去组装^[4]

微管靶向药

1.微管稳定剂：微管稳定剂进入细胞后，它们会与微管聚合物结合，并且稳定微管聚合物，阻止已经聚集的微管发生解离，从而引起细胞周期停滞，导致细胞死亡。微管稳定剂与微管结合主要有两个位点: Paclitaxel结合位点和laulimalide结合位点。与Paclitaxel结合位点结合的微管稳定剂有paclitaxel，docetaxel和Cabazitaxel等；与laulimalide结合位点结合的微管稳定剂有laulimalide和peloruside等；

2.微管去稳定剂：微管去稳定剂进入细胞后，它们会与微管蛋白相互作用，干扰微管，抑制微管蛋白聚合形成微管，阻止细胞的有丝分裂，导致细胞死亡。微管去稳定剂与微管结合主要有两个位点:vinca结合位点和colchicine结合位点。与vinca结合位点结合的微管稳定剂有vinblastine，Vincristine，Vinorelbine和Vinflunine等；与colchicine结合位点结合的微管稳定剂有colchicine和podophyllotoxin和combretastatins等；目前有多种微管靶向药获得FDA的批准，且仍有多种药物已处于临床试验阶段（见下表一）。

表1:临床研究中的微管靶向药^[6]

微管在细胞的不同进程中起重要的作用，如细胞的新陈代谢、细胞内运输和有丝分裂。以微管为靶点的抗微管药物，是治疗多种癌症的常见化疗药物。但是，微管靶向药仍存在一些亟待解决的问题，比如，药物耐药以及药物的毒性大等，这些问题极大地限制了微管靶向药在临床上的应用。当务之急是开发新策略来解决这些问题，比如，双靶点微管蛋白抑制剂的发现。总之，微管靶向药作为抗肿瘤靶点的前景是毋庸置疑的^[5]。 

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参考文献:

1.https://readbiology.com/cytoskeleton-types/

2.翟中和, 王喜忠, 丁明孝. 细胞生物学.第4版[M]. 高等教育出版社, 2011.

3.https://www.mechanobio.info/cytoskeleton-dynamics/what-is-the-cytoskeleton/what-are-microtubules/

4. Shuai W ,  Wang G ,  Zhang Y , et al. Recent Progress on Tubulin Inhibitors with Dual Targeting Capabilities for Cancer Therapy[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(12).

5.Ska B ,  Kk A ,  Rd A , et al. Microtubule associated proteins as targets for anticancer drug development[J]. Bioorganic Chemistry, 2021.

6.Haider K ,  Rahaman S ,  Yar M S , et al. Tubulin inhibitors as novel anticancer agents: an overview on patents (2013-2018)[J]. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2019, 29(8).