欢迎来到CSNpharm!产品仅用于科研!

400-920-2911 sales@csnpharm.cn

0

您的位置 : 首页 / 新闻详情

GSK-3: 蛋白激酶领域的多面手

类型:技术文章 时间:2022-05-19

糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,能作用于众多信号蛋白结构蛋白和转录因子,调节细胞的分化、增殖、存活和凋亡。在癌症神经退行性疾病神经精神类疾病等多种重大疾病的研究中,作为治疗靶点受到越来越多研究者的重视。


2001年,蛋白激酶抑制剂格列卫首次获得FDA批准。21年之后,全球范围内已经有98款小分子激酶抑制剂获得批准。而在临床试验中,大约1366种创新激酶类药物(其中,临床三期实验180个,临床二期实验859个,临床一期实验327个)正在开展临床实验[1]糖原合成酶激酶-3Glycogen synthase kinase 3, GSK-3)就是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。最初其被描述为新陈代谢的关键调节剂,最近的研究表明,GSK-3就像一个多面手,广泛参与人体的各项生命过程,如肿瘤转移、细胞增殖、炎症反应、细胞应激和凋亡调控等[2](图1)。在许多疾病的治疗中,GSK-3的小分子抑制剂已经展现出极富前景的开发价值。

1GSK-3广泛参与人体的各项生命过程 [2]

GSK-3

GSK-3是糖原合成的限速酶之一在哺乳动物体内发现有两种亚型:GSK-3αGSK-3β, 分子量分别为51KD47KD。这两种亚型的氨基酸序列在催化区有高达98 %的同源性,且两者85%的氨基酸存在序列同源性。磷酸化GSK-3β的216号酪氨酸位点或GSK-3α的279号酪氨酸位点可增强GSK-3的酶活性,而磷酸化GSK-3β的9号丝氨酸位点或GSK-3α的21号丝氨酸位点可显著降低GSK-3的酶活性[3]

除去最早发现的调控糖原合成酶的活性外,GSK-3还能作用于众多信号通路,如WNTHedgehogNotch信号。WNT通路的β-cateninHedgehogSufu[4], cicubitus interruptus[5]以及Notch通路的ADAM等均可作为GSK-3的底物,从而受到GSK-3的磷酸化调控(图2[6],因此GSK-3广泛参与人体的各项生理活动。

2GSK-3信号通路[6]

GSK-3活性调节

目前已经确定GSK-3的活性调节涉及三种关键的作用机制,其中包括GSK-3的自身磷酸化调控、GSK-3的亚细胞定位以及其他蛋白复合物的调控三种(图3)。除上文所述的GSK-3的自身磷酸化的调控,GSK-3的作用还会受到亚细胞定位的调控。GSK-3在细胞核和线粒体中的活性显著高于其在细胞质中的活性[7]。另外,GSK-3的活性也会受到其他蛋白的调节,APC可以增加GSK-3的活性[8]APCAxin形成的复合物能特异性增强GSK-3磷酸化β-catenin的能力[9]

异常激活的GSK-3与人体多种疾病关系密切,如:

1)2型糖尿病:GSK-3是参与糖原代谢的关键酶能使糖原合成酶磷酸化降低糖原合成使血糖升高;
2)阿尔茨海默病:GSK3在患者大脑中处于过度活跃状态[10]GSK-3能增加脑内蛋白合成。

3)肿瘤:Wnt信号通路与肿瘤的发生和发展密切相关,GSK-3与肿瘤的关系主要是其能影响多种转录因子如β-连环蛋白、Myc等活性,从而参与Wnt信号通路的调控[11]

3GSK-3的活性调节[10]

GSK-3抑制剂

GSK-3与糖尿病、神经退行性疾病与肿瘤等多种疾病的发生有密切关系,GSK-3抑制剂可能成为这些疾病治疗的有效方法。

由于GSK-3β研究得较为清楚,因此目前市面上绝大部分的GSK-3抑制剂为选择性GSK-3β抑制剂,如KenpaulloneIndirubin-3'-MonoximeIM-12CP21R7AR-A0144181-Azakenpaullone,其主要的作用机制为与ATP竞争和GSK-3β的结合。

也有非选择性的GSK-3αGSK-3β抑制剂,如SB-415286CHIR-99021CHIR-98024[12]。而进入临床研究的多为GSK-3β抑制剂(表1),其在治疗神经退行性疾病以及肿瘤方面发挥着重要作用。

1: 临床研究中的GSK-3β抑制剂(数据来源药渡)


GSK-3抑制剂临床应用所面临的一个重要问题是其选择性低。但是药物的选择性一方面可通过构效关系进行改造合成出选择性更高的化合物;另一方面药物的选择性过高容易产生耐药。有些疾病的治疗是多靶点的同时抑制两种或多种激酶更有利于疾病的治疗。随着对GSK-3活性调节和多种疾病发病机制研究的进展将会开发出更多新的选择性高的GSK-3抑制剂。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种GSK-3抑制剂,满足您在科研领域实验需求。此外,还有Kinase Inhibitor LibraryCSN-L1003A,包含692个激酶抑制剂,覆盖了80个以上激酶靶点,可用于蛋白激酶靶点的高通量以及高内涵筛选,是用于开发癌症治疗新药的有效工具!


友情提示:CSNpharm产品仅用于科学研究!


参考文献:

1.Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, Knapp S, Schiöth HB. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861.

2.Snitow M E ,  Bhansali R S ,  Klein P S . Lithium and Therapeutic Targeting of GSK-3[J]. Cells, 10(2):255.

3.Jope RS, Yuskaitis CJ, Beurel E (Apr–May 2007). "Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics". Neurochemical Research. 32 (4–5): 577–595.

4.Kei, Takenaka, and, et al. GSK3β positively regulates Hedgehog signaling through Sufu in mammalian cells[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2007.

5.Jope R S ,  Johnson G . The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3[J]. Trends in Biochemical Sciences, 2004, 29(2):95-102.

6.Jope RS, Johnson GV. The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3. Trends Biochem Sci. 2004 Feb;29(2):95-102.

7.Bijur G N ,  Ca R . Glycogen synthase kinase-3 beta is highly activated in nuclei and mitochondria.[J]. NeuroReport, 2003, 14(18):2415-2419.

8.Mccubrey J A ,  Steelman L S ,  Bertrand F E , et al. GSK-3 as potential target for therapeutic intervention in cancer[J]. Oncotarget, 2014, 5(10).

9.Valvezan A J ,  Zhang F ,  Diehl J A , et al. Adenomatous Polyposis Coli (APC) Regulates Multiple Signaling Pathways by Enhancing Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) Activity[J]. Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(6):3823-32.

10.Lauretti E ,  Dincer O , D Praticò. Glycogen synthase kinase-3 signaling in Alzheimer's disease[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 2020, 1867(5):118664.

11.Jope RS, Yuskaitis CJ, Beurel E. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics. Neurochem Res. 2007 Apr-May;32(4-5):577-95. doi: 10.1007/s11064-006-9128-5. Epub 2006 Aug 30.

12.左明新陈晓光糖原合成酶激酶-3及其抑制剂研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2007, 034(004):259-262,270.



联系
我们