400-920-2911 sales@csnpharm.cn
类型:技术文章 时间:2022-05-19
糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,能作用于众多信号蛋白结构蛋白和转录因子,调节细胞的分化、增殖、存活和凋亡。在癌症神经退行性疾病神经精神类疾病等多种重大疾病的研究中,作为治疗靶点受到越来越多研究者的重视。
在2001年,蛋白激酶抑制剂格列卫首次获得FDA批准。21年之后,全球范围内已经有98款小分子激酶抑制剂获得批准。而在临床试验中,大约1366种创新激酶类药物(其中,临床三期实验180个,临床二期实验859个,临床一期实验327个)正在开展临床实验[1]。糖原合成酶激酶-3(Glycogen synthase kinase 3, GSK-3)就是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。最初其被描述为新陈代谢的关键调节剂,最近的研究表明,GSK-3就像一个多面手,广泛参与人体的各项生命过程,如肿瘤转移、细胞增殖、炎症反应、细胞应激和凋亡调控等[2](图1)。在许多疾病的治疗中,GSK-3的小分子抑制剂已经展现出极富前景的开发价值。
图1:GSK-3广泛参与人体的各项生命过程 [2]
GSK-3
GSK-3是糖原合成的限速酶之一, 在哺乳动物体内发现有两种亚型:GSK-3α、GSK-3β, 分子量分别为51KD、47KD。这两种亚型的氨基酸序列在催化区有高达98 %的同源性,且两者85%的氨基酸存在序列同源性。磷酸化GSK-3β的216号酪氨酸位点或GSK-3α的279号酪氨酸位点可增强GSK-3的酶活性,而磷酸化GSK-3β的9号丝氨酸位点或GSK-3α的21号丝氨酸位点可显著降低GSK-3的酶活性[3]。
除去最早发现的调控糖原合成酶的活性外,GSK-3还能作用于众多信号通路,如WNT、Hedgehog和Notch信号。WNT通路的β-catenin、Hedgehog的Sufu[4], ci(cubitus interruptus)[5]以及Notch通路的ADAM等均可作为GSK-3的底物,从而受到GSK-3的磷酸化调控(图2)[6],因此GSK-3广泛参与人体的各项生理活动。
图2:GSK-3信号通路[6]
GSK-3活性调节
目前已经确定GSK-3的活性调节涉及三种关键的作用机制,其中包括GSK-3的自身磷酸化调控、GSK-3的亚细胞定位以及其他蛋白复合物的调控三种(图3)。除上文所述的GSK-3的自身磷酸化的调控,GSK-3的作用还会受到亚细胞定位的调控。GSK-3在细胞核和线粒体中的活性显著高于其在细胞质中的活性[7]。另外,GSK-3的活性也会受到其他蛋白的调节,APC可以增加GSK-3的活性[8], 且APC与Axin形成的复合物能特异性增强GSK-3磷酸化β-catenin的能力[9]。
异常激活的GSK-3与人体多种疾病关系密切,如:
1)2型糖尿病:GSK-3是参与糖原代谢的关键酶, 能使糖原合成酶磷酸化, 降低糖原合成, 使血糖升高;
2)阿尔茨海默病:GSK3在患者大脑中处于过度活跃状态[10],GSK-3能增加脑内Aβ蛋白合成。
3)肿瘤:Wnt信号通路与肿瘤的发生和发展密切相关,GSK-3与肿瘤的关系主要是其能影响多种转录因子如β-连环蛋白、Myc等活性,从而参与Wnt信号通路的调控[11]。
图3:GSK-3的活性调节[10]
GSK-3抑制剂
GSK-3与糖尿病、神经退行性疾病与肿瘤等多种疾病的发生有密切关系,GSK-3抑制剂可能成为这些疾病治疗的有效方法。由于GSK-3β研究得较为清楚,因此目前市面上绝大部分的GSK-3抑制剂为选择性GSK-3β抑制剂,如Kenpaullone、Indirubin-3'-Monoxime、IM-12、CP21R7、AR-A014418和1-Azakenpaullone,其主要的作用机制为与ATP竞争和GSK-3β的结合。
也有非选择性的GSK-3α与GSK-3β抑制剂,如SB-415286、CHIR-99021和CHIR-98024等[12]。而进入临床研究的多为GSK-3β抑制剂(表1),其在治疗神经退行性疾病以及肿瘤方面发挥着重要作用。
表1: 临床研究中的GSK-3β抑制剂(数据来源: 药渡)
CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商,拥有多种GSK-3抑制剂,满足您在科研领域实验需求。此外,还有Kinase Inhibitor Library(CSN-L1003A),包含692个激酶抑制剂,覆盖了80个以上激酶靶点,可用于蛋白激酶靶点的高通量以及高内涵筛选,是用于开发癌症治疗新药的有效工具!
友情提示:CSNpharm产品仅用于科学研究!
参考文献:
1.Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, Knapp S, Schiöth HB. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861.
2.Snitow M E , Bhansali R S , Klein P S . Lithium and Therapeutic Targeting of GSK-3[J]. Cells, 10(2):255.
3.Jope RS, Yuskaitis CJ, Beurel E (Apr–May 2007). "Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics". Neurochemical Research. 32 (4–5): 577–595.
4.Kei, Takenaka, and, et al. GSK3β positively regulates Hedgehog signaling through Sufu in mammalian cells[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2007.
5.Jope R S , Johnson G . The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3[J]. Trends in Biochemical Sciences, 2004, 29(2):95-102.
6.Jope RS, Johnson GV. The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3. Trends Biochem Sci. 2004 Feb;29(2):95-102.
7.Bijur G N , Ca R . Glycogen synthase kinase-3 beta is highly activated in nuclei and mitochondria.[J]. NeuroReport, 2003, 14(18):2415-2419.
8.Mccubrey J A , Steelman L S , Bertrand F E , et al. GSK-3 as potential target for therapeutic intervention in cancer[J]. Oncotarget, 2014, 5(10).
9.Valvezan A J , Zhang F , Diehl J A , et al. Adenomatous Polyposis Coli (APC) Regulates Multiple Signaling Pathways by Enhancing Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) Activity[J]. Journal of Biological Chemistry, 2012, 287(6):3823-32.
10.Lauretti E , Dincer O , D Praticò. Glycogen synthase kinase-3 signaling in Alzheimer's disease[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 2020, 1867(5):118664.
11.Jope RS, Yuskaitis CJ, Beurel E. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics. Neurochem Res. 2007 Apr-May;32(4-5):577-95. doi: 10.1007/s11064-006-9128-5. Epub 2006 Aug 30.
12.左明新, 陈晓光. 糖原合成酶激酶-3及其抑制剂研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2007, 034(004):259-262,270.