EMT，即上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)现象，是指上皮细胞失去上皮表型, 获得间质细胞表型的过程，存在于胚胎发生、器官纤维化和肿瘤转移过程中。近年来研究表明EMT是肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的关键环节之一，因而被不断地深入研究。

尽管原发性肿瘤非常凶险，但其最终只会引起10%左右的肿瘤患者死亡，而大约90%的肿瘤患者最终死于原发灶以外部位的转移性肿瘤生长。这种转移是由于肿瘤细胞离开原发灶，沿着身体内的“高速公路”—血管和淋巴管—在全身寻找新的部位，并重新生长而形成的。诊断出肿瘤转移往往意味着肿瘤患者被判了死刑。而近年来研究认为，肿瘤转移过程中的重要机制之一就是上皮-间充质转化（Epithelial‐mesenchymal transition, EMT）^[1]。接下来，就让我们对EMT一探究竟。

图1：侵袭转移级联反应^[1]

在正常情况下，上皮细胞之间紧密结合，具有明显的极性（细胞的两端在结构和功能上有差别，一端表面朝向体表或体内管、腔、囊的腔面，叫游离面；与游离面相对的另一端，叫基底面），并通过细胞间连接（包括紧密连接，中间连接和桥粒，缝隙连接）来实现排列整齐和内部之间相互作用。一旦上皮细胞受到损伤，细胞间连接就会遭到破坏，上皮细胞失去极性，此时，E-cadherin表达水平下降，而N-cadherin表达水平升高，这有助于提高肿瘤细胞的侵袭性。侵袭性肿瘤细胞造成基底膜分解，破坏了能阻碍肿瘤细胞群进一步扩张的重要物理屏障。同时，通过降解各种基底膜成分，侵袭细胞获得了促进细胞生长和存活的细胞因子（而在正常情况下，这些因子常常隔离或深藏在细胞外基质结构中）^[1]。这个过程通常被认为是III型EMT。

尽管EMT是参与肿瘤转移的“祸首”之一，其也有积极的一面，即在胚胎发育过程中，EMT会向MET(mesenchymal‐epithelial transition，间充质-上皮转化)推动，产生具有MET过程潜能的细胞，从而产生上皮细胞，被称为I型EMT，这种类型的EMT对胚胎发育和器官形成至关重要^[2]。

在II型EMT中，处于愈伤组织周边的上皮细胞发生形态学改变，使其呈现出纤维细胞的外观，促使上皮细胞具有运动能力和侵袭性。此特性使上皮细胞游走至伤口部位，并填充组织损伤缺口^[1,2]。

图2：EMT过程^[2]

参与EMT的常见信号通路

EMT过程通常都发生在上皮细胞中，该过程可以由多种信号诱导触发，其中尤以组成正常组织，或肿瘤新生物组织的间质细胞所释放的信号作用最为突出。EMT 是肿瘤侵袭转移的起始步骤。EMT涉及的信号通路众多，包括TGF-β信号通路、NF-κB信号通路、Wnt信号通路、Akt信号通路、PPARγ信号通路、Notch信号通路和RAS信号通路。本部分将主要介绍研究最多的TGF-β通路。

TGF-β是在发育过程、癌症以及其它病理状态下诱导EMT的重要因子。TGF-β信号介导EMT可以通过经典的Smad通路实现，也可以通过非Smad通路发生。在经典的TGF-β/Smad通路中，TGF-β信号通过Smad复合物转移到细胞核内，与其他转录因子一起调控EMT相关转录因子如snail、ZEB和TWIST的激活，从而促进EMT。在非Smad信号通路中，文献研究表明，TGF-β可通过非经典途径促进细胞骨架的重构并激活ERK通路，从而诱导EMT的发生^[3]。

图3：参与EMT的常见信号通路^[2]

抗EMT活性小分子

目前市面上靶向EMT的小分子主要是通过以下几类机制作用的^[2]：

1. 靶向miRNA通路：如Cirsiliol(CSN10135，靶向miR-34a/Notch1)、Pterostilbene(CSN11797, NF-κB/miR-488)和Decitabine(CSN12608, MiR-200/ZEB)；
2. 靶向RAS通路：如Losartan(CSN11333, AT1R)；
3. 靶向Akt信号通路，如Simvastatin(CSN11927, PTEN/PI3K/Akt)、Bestatin(CSN12815, CD13/EMP3/PI3K/AKT/NF-κB)；

4. 靶向TGF-β1信号通路，如GW788388(CSN13159, TGFβRI)和Oxymatrine(CSN19333, TGF-β1/Smad)；
5. 靶向Notch信号通路，如DAPT(CSN13896, Notch)和Emodin(CSN18468, Notch)。

EMT涉及到多种信号通路，各种通路之间相互作用影响，因此对这些临床前活性化合物进行医学转化极具挑战，如脱靶毒性；此外，EMT调控网络中有大量的交叉和替代途径，因此很难发现独立作用的药靶，例如，干扰TGF-β信号通路治疗EMT需要平衡TGF-β在肿瘤中的双重作用——既要抑制TGF-β信号通路的促瘤特性，又不损害其在肿瘤早期中的抑癌功能^[2]。尽管存在以上问题，EMT在肿瘤发生发展中的重要作用仍是毋庸置疑的。因此，寻找EMT靶向药的重要性亦是不言而喻的。

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参考文献:

1. Menezes M R . The Biology of Cancer[J]. The Yale journal of biology and medicine, 2015, 88(2):199-200.

2. Ya‐Long Feng, Dan‐Qian Chen, Vaziri N D , et al. Small molecule inhibitors of epithelial‐mesenchymal transition for the treatment of cancer and fibrosis[J]. Medicinal Research Reviews, 2020, 40.

3.Dijke P T . TGF-β-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Metastasis[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20.