细胞外囊泡（EVs）是细胞主动释放的纳米级膜囊泡，可以运送蛋白质、mRNA/miRNA、DNA、脂质等多种生物学活性分子到各种组织，是细胞间的“超级物流系统”。

美国科学家James E. Rothman，Randy W. Schekman及德国科学家Thomas C. Südho，因发现并阐释细胞囊泡运输系统及其调控机制，共同获得2013年诺贝尔生理医学奖。而细胞囊泡从最初被认为的“细胞垃圾”到成为诺贝尔奖级别的发现，也是经历了一番曲折。如今“柳暗花明又一村”，囊泡功能的相关研究早已成为热点——越来越多的研究认为，曾经被低估的细胞囊泡其实是细胞间通讯、疾病诊断和预后循环生物标志物的重要载体。此外，与传统的合成载体相比，细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）递送药物具有许多优势，这将为现代药物递送开辟新的领域。接下来，让我们一起揭开EVs的神秘面纱吧~

图1：不同直径的细胞外囊泡^[1]

细胞外囊泡

细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）是指从细胞膜上脱落或者由细胞分泌的双层膜结构组成的囊泡状小体。细胞外囊泡主要有三类——微囊泡（Microvesicles, MVs）、外泌体（Exosomes）和凋亡小体（Apoptotic bodies）。微囊泡是细胞激活、损伤或凋亡后从细胞膜脱落的小囊泡，直径约为100nm–1000nm。外泌体由细胞内的多泡小体（Multivesicular bodies）与细胞膜融合后，以外分泌的形式释放到细胞外，直径约为30nm-150nm。凋亡小体是胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，内含DNA物质及细胞器，形成的泡状小体，其直径大于1000nm（图2）。EVs能携带细胞来源的多种蛋白质、脂类、DNA、RNA等，因此，其能够反映细胞的状态^[2]。

图2：细胞外囊泡分类^[2]

EVs的发生过程

EVs在细胞内发生过程可分为通过质膜向外出芽（即微囊泡），以及通过内体膜向内出芽（即外泌体）。其中，外泌体具体发生过程为：细胞质膜通过胞吞形成腔内囊泡（Intraluminal vesicles, ILVs）；腔内囊泡可以在细胞膜上进一步向内出芽，导致多泡小体的形成；多泡小体可以与溶酶体融合，进行回收利用，或者与细胞膜融合，以外分泌的形式释放到细胞外。而微囊泡的发生过程具体为：质膜向外出芽，形成由脂质双分子层膜包被的囊泡——其外层富含磷脂酰胆碱和鞘磷脂，而内层主要由磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺形成——随后，囊泡在ARF6的作用下，从细胞膜上脱落^[3]。

图3：EVs的发生过程^[3]

^{EVs释放抑制剂}

目前市面上靶向EVs释放的小分子抑制剂主要是通过以下几类机制作用的^[4]：

1. 靶向抑制EVs发生或分泌过程中的主要蛋白，如Calpeptin（靶向Calpain与钙离子的结合，CSN10530）、Manumycin A（抑制 Ras信号转导， CSN20562）、Y27632（ROCK1/2的竞争性抑制剂，CSN13895）。

2. 抑制脂质代谢，如Pantethine（阻断磷脂酰丝氨酸在磷脂双分子层上的流动）、Imipramine（抑制酸性鞘磷脂酶，从而抑制膜的流动性，CSN11195）以及GW4869（抑制中性鞘磷脂酶，CSN20418）。

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^{参考文献:}

1. GyRgy B , Tamás G. Szabó, Mária Pásztói, et al. Membrane vesicles, current state-of-the-art: emerging role of extracellular vesicles[J]. Cellular & Molecular Life Sciences, 2011, 68(16):2667-2688.

2. Gurunathan S , Kang M H , Jeyaraj M , et al. Review of the Isolation, Characterization, Biological Function, and Multifarious Therapeutic Approaches of Exosomes[J]. Cells, 2019, 8(4).

3. Shao, Huilin, Im, et al. New Technologies for Analysis of Extracellular Vesicles[J]. Chemical Reviews, 2018.

4. Catalano M, O'Driscoll L. Inhibiting extracellular vesicles formation and release: a review of EV inhibitors. J Extracell Vesicles. 2019 Dec 19;9(1):1703244.