如今，年龄焦虑似乎无处不在，“90后初老症”，“90后朋克养生”之类的词条频频登上热搜。从女性护肤品到老年保健品，抗衰老都是主打卖点，更有各种护肤品打出“抵抗细胞衰老”、“逆转细胞年龄”的口号。那么，只有老年人才有细胞衰老吗？细胞衰老真的一无是处吗？

从古至今，上至君王下到普通百姓，长生不老都是人们毕生追求的目标。然而，衰老是自然现象，随着时间推移，人体细胞更新的速度渐渐低于衰老速度，每个人都会逐渐衰老。而作为构成人体的基础——细胞，其衰老更被认为是人体衰老的一个重要标志^[1]。然而，在年轻个体或急性损伤后，细胞衰老有助于肿瘤抑制、伤口愈合和组织稳态。胚胎发育过程中也存在细胞衰老现象^[2]。因此，尽管随着年龄增长，细胞衰老的数量和影响力都在增大，但不同于老化（Ageing），细胞衰老并不是老年人所特有的，并在生理上也有积极的一面。因此，细胞衰老“无关”年龄，在不同年龄阶段都会发生。

图1：衰老的标志^[1]

细胞衰老

细胞衰老（Cellular Senescence）在1961年首先被发现，是细胞对内源性和外源性应激的反应，包括DNA损伤、端粒功能障碍以及癌基因激活，并与抑癌作用、组织修复、胚胎发生和器官衰老等过程有关^[3]。广义上说的细胞衰老包括了复制性衰老(Replicative Senescence)和应激诱导的早衰（Stress Induced Premature Senescence）,后者是由于氧化应激和辐射等外部刺激诱导的过早衰老^[4]。而通常所指的细胞衰老则是前者——复制衰老，即正常细胞经过有限次数的分裂后，停止生长，其主要特征便是永久性的细胞增殖停滞。在细胞衰老的过程中，细胞形态和结构会发生变化，如核膜内折，染色质固缩，内质网蛋白质合成量减少，细胞内脂褐质积累，细胞间连接减少等变化^[3]。

图2：细胞衰老的一般特征^[2]

复制衰老的机制

细胞的复制衰老主要是由细胞内的端粒缩短造成的。端粒是位于真核细胞染色体末端的一小段DNA-蛋白质 复合体，端粒会随着细胞分裂次数增加而逐渐变短。由于DNA聚合酶不能从头合成子链，在复制母链3'端时，子链5'端与之配对的RNA引物被切除后会产生末端缺失，使得子链的5'端随着复制次数的增加而逐渐缩短，这便是端粒缩短的原因。而端粒缩短又是如何引发细胞衰老的呢？这与p53信号通路相关。正常情况下，CDK（周期蛋白依赖性激酶）的活化导致Rb蛋白磷酸化，与转录因子E2F分离。被释放的E2F活化下游基因的转录，促使细胞从G1期进入S期，细胞周期正常运行。而随着细胞复制代数的增加，端粒的缩短会诱导细胞内DNA修复体系，包括p53的活化，继而诱导p21的表达。p21使得CDKs如CDK2、4、6等失去活性，从而阻止Rb蛋白的磷酸化，Rb不能与E2F分离，E2F处于持续失活状态，不能正常起始细胞周期G/S转换过程中若干关键因子的转录，导致细胞停滞在G1/S期，最终引发细胞衰老^[3]。另外，无论是复制性衰老还是应激诱导的早衰，都可能由DNA损伤引发，从而依赖p53-p21途径，因此p53-p21途径参与了两种类型的细胞衰老发生机制。

图3：细胞衰老信号途径^[5]

细胞衰老诱导剂

细胞衰老诱导剂根据其作用方式的不同可以分为以下八类^[6]：

a. DNA复制压力诱导剂：

主要是一类能够抑制DNA复制的化合物，包括

Hydroxyurea(CSN16113)，Thymidine(CSN23574)，Bromodeoxyuridine(CSN12816)，Aphidicolin等。

b. DNA 损伤诱导剂：

1.一类是DNA拓扑异构酶抑制剂，包括Doxorubicin(CSN16255)，Etoposide(CSN16298)，Daunorubicin(CSN16731)，Mitoxantrone(CSN11452)，Campathecin(CSN16581)；

2.一类是DNA交联剂：Cisplatin(CSN10657)，Busulfan(CSN10512)，Cyclophosphamide(CSN10722)，Diaziquone；

3.一类化合物具有多重效应，包括Bleomycin(CSN33039)，Temozolomide(CSN12046)，Actinomycin D。

c. 表观遗传调节剂：

1.包括DNA甲基转移酶抑制剂：Decitabine(CSN12608)；

2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂：Sodium butyrate(CSN11945)，Trichostatin A(CSN12139)，MS-275(CSN11480)，Valproic acid(CSN13138)，SAHA，LBH589；

3.组蛋白乙酰化酶抑制剂: Curcumin(CSN19424)，C646(CSN16094)；

4.组蛋白甲基转移酶抑制剂: BRD4770。

d. 端粒酶活性抑制剂：Pyridostatin(CSN19260)，Indole-3-Carbinol(CSN10458)，Harmine(CSN11609)，BIBR1532，Azidothymidine，SYUIQ-5，BMVC4，Compound 115405。

e. 周期蛋白依赖性激酶抑制剂：Palbociclib，Roscovitine(CSN11862)，Ribociclib。

f. P53激活剂：Nutlin 3a(CSN17156)，FL118(CSN18671)。

g. 蛋白激酶C激活剂：PMA(CSN11701)，PEP005(CSN16020)，PEP008。

h. 活性氧（ROS）诱导剂：过氧化氢，叔丁基过氧化氢等。

随着研究的深入，引起细胞衰老的外因越来越多地被发现。外源引起衰老的表型达到数十种之多，这些细胞衰老状态各有不同，而且与复制衰老有很大的区别。红外线，紫外线，以及文中介绍的大多数DNA损伤剂，在较高剂量时，能引起显著DNA损伤，并诱导细胞凋亡而不是细胞衰老。而在低剂量时，仅能引起轻度DNA损伤，因而可激活细胞衰老，并抵抗细胞凋亡。而如前所述，作为关键途径的组分，p53转录因子是控制这些细胞命运抉择的主要调控因素^[6]。

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参考文献:

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217

2.González-Gualda E, Baker AG, Fruk L, Muñoz-Espín D. A guide to assessing cellular senescence in vitro and in vivo. FEBS J. 2021 Jan;288(1):56-80.

3. 翟中和， 王喜忠， 丁明孝. 细胞生物学.第3版[M]. 高等教育出版社， 2007.

4. de Magalhães JP, Passos JF. Stress, cell senescence and organismal ageing. Mech Ageing Dev. 2018 Mar;170:2-9.

5. Fujita K . p53 Isoforms in Cellular Senescence- and Ageing-Associated Biological and Physiological Functions[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(23).

6. Petrova NV, Velichko AK, Razin SV, Kantidze OL. Small molecule compounds that induce cellular senescence. Aging Cell. 2016 Dec;15(6):999-1017.