惟草木之零落兮，恐美人之迟暮。

                         ——战国·屈原《离骚》

美人迟暮，如今已经被戏言，比喻年华老去，盛年不再，相信此刻大家脑中就会浮现一张“胶原蛋白流失”的脸。提到胶原蛋白，联想到一切词汇都和完美肌肤有关：Q弹、水润、光泽、紧实、饱满……。确实，就物质组成而言，胶原蛋白是细胞外基质中含量最高的成分，赋予皮肤弹性以及刚性。而随着年龄增大，细胞外基质中的胶原蛋白逐渐流失，分子的交联也越来越大，伴随而来的不仅是皮肤起皱，也包括关节灵活性降低，皮肤弹性降低（图1）^[1]。然而，要维持皮肤乃至人体的细胞健康，光靠胶原蛋白是远远不够的，更需要细胞外基质的“全员守护”。对于胶原蛋白，我们耳熟能详，细胞外基质又是什么呢？

图1: 皮肤起皱和胶原蛋白的流失与交联相关（图片来源：Genetic literacy project）^[2]

细胞外基质（ECM）

细胞外基质是指分布于细胞外空间，由细胞分泌的蛋白质和多糖所构成的复杂网络结构，在结缔组织中含量最为丰富。ECM由结构蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖和粘连糖蛋白组成。其中，结构蛋白包括胶原蛋白和弹性蛋白；糖胺聚糖是由重复的二糖单位构成的、不分支的长链多糖；蛋白聚糖由蛋白质和多糖共价形成；粘连糖蛋白，包括纤连蛋白和层粘连蛋白（图2）^[1]。

图2：细胞外基质^[3]

ECM的功能

^{胶原蛋白的刚性及抗张力强度大，正适合构成细胞外基质的骨架结构，而弹性蛋白正如字面所述，可赋予组织弹性；糖胺聚糖带有大量负电荷，能形成多孔的水合胶体，与蛋白聚糖共同构成凝胶样基质，赋予胞外基质抗压的能力，为组织提供了机械支撑作用；粘连糖蛋白可以促进多种细胞的迁移。细胞外基质不只具有连接、支持、保水、抗压及保护等物理作用，而且对细胞的基本生命活动发挥全方位的生物学作用（图3）[1]。}

图3：细胞外基质的功能^[4]

MMPs与ECM降解

ECM并非坚不可破，是可被降解的。蛋白水解酶和基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）都可降解ECM，从而允许并增强异常细胞的迁移，甚至使癌细胞扩散到其它组织。对 ECM 成分的研究为这种细胞分泌物的医学应用开辟了道路。MMPs是一类锌离子和钙离子依赖的蛋白酶家族，可靶向ECM中众多蛋白并使其降解。MMPs家族成员共有23种，各种MMP间具有一定的底物特异性。为了防止MMPs随意降解ECM和基底膜，其抑制蛋白TIMP（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，组织金属蛋白酶抑制剂）通常会参与调控，协调降解过程。但是，调控机制失衡会使细胞外基质过度降解，造成如肿瘤细胞的转移，以及脑脊髓炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默症等疾病的发生。因此MMPs是相关疾病的重要药物靶标，以此开发出的药物数量丰富，如初代MMPs抑制剂：Batimastat（CSN17343）、Marimastat（CSN12943）、Prinomastat（CSN22013）；第二代MMPs抑制剂：如Tanomastat（CSN32645）， Incyclinide（CSN32641）；此外，还有第三、四代抑制剂如Neovastat和JNJ0966^[5]。

临床研究中的MMPs抑制剂见下表^[5,6]:

越来越多的证据表明，ECM在多种疾病的治疗中发挥关键作用，靶向ECM的策略具有改善多种疾病的潜力。然而，ECM的成分和结构复杂性可能会限制其应用，如MMPs的多种抑制剂就具有副作用，单纯抑制MMPs可能带来不良后果，因此，开发高效低毒的ECM相关药物是挑战和机遇并存的工作。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商，拥有多种ECM相关化合物(https://www.csnpharm.cn/cellular/ecm.html)，可用于相关疾病的探索。同时，CSNpharm还提供细胞粘附等多种用于细胞活动研究的工具化合物，一步满足您的实验需求，详见CSNpharm官网“细胞生理活动”版面。

参考文献:

1.翟中和， 王喜忠， 丁明孝. 细胞生物学.4版[M]. 高等教育出版社， 2011.

2.https://geneticliteracyproject.org/2020/02/04/whats-your-ageotype-new-classification-system-explains-why-some-of-us-are-older-or-younger-than-we-look/

3.Nicolas Poupard. Conception de polysaccharides sulfatés inhibiteurs de l’héparanase pour le traitement de l’angiogénèse tumorale. Biologiecellulaire. Université de La Rochelle， 2017. Français.

4.Walker C， Mojares E ， Armando D . Role of Extracellular Matrix in Development and Cancer Progression[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2018， 19(10).

5.Pickup MW， Mouw JK， Weaver VM. The extracellular matrix modulates the hallmarks of cancer. EMBO Rep. 2014 Dec;15(12):1243-53. doi: 10.15252/embr.201439246. Epub 2014 Nov 8.

6.https://clinicaltrials.gov/ct2/home