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细胞核转运——蛋白质与RNA的“便车”

类型:技术文章 时间:2022-08-26

细胞核是真核细胞最大、最重要的细胞器。核膜位于细胞核的最外层,是细胞核与细胞质之间的界膜;DNA复制、RNA转录与加工在核内进行;而蛋白质翻译则在细胞质中。这样既避免了核质间彼此相互干扰,同时还能保护核内的DNA分子免受损伤。然而,核膜并不是完全封闭的,核质之间进行着频繁的物质交换与信息交流,那么这些物质交换与信息交流是如何进行的呢?

细胞核转运

核膜上分布的核孔复合体(Nuclear Pore Complex, NPC)是沟通细胞核内外物质交流和信息交流的主要通道。核孔复合体主要由胞质丝(CF)、胞质环(CR),内环(IR)、腔环(LR)、核质环(NR)和核篮(NB)组成(图1)。需入核转运的生物大分子通常有参与基因复制、转录的蛋白因子和各种酶系,如复制酶与转录酶等;相反,需出核转运的生物大分子包括细胞核内各类RNA(rRNA、mRNA、tRNA)以及核糖核蛋白颗粒等。生物大分子正常的出入核转运是真核细胞生长、增殖、分化和发育等生命活动的基本保证[1,2]


图1:核孔复合体的结构[2]

细胞核转运机制

核孔复合体可以看作是种特殊的跨膜运输蛋白复合体,有三种运输方式:被动扩散、协助扩散与主动运输。被动扩散与协助扩散不需要消耗能量。核孔复合体作为被动扩散的亲水通道,其有效直径为9~10 nm,有的可达12.5 nm,即离子、小分子以及直径在10 nm以下的物质原则上可以自由通过。而有些核孔蛋白则可以与NPC发生相互作用,通过协助扩散进出细胞核。其它生物大分子如复制酶、转录酶、RNA以及核糖核蛋白颗粒等则需要通过主动转运进出细胞核,如同“搭便车”一样,其过程依赖于多种核转运蛋白的介导,如importin α、importin β、Ran和NTF2等大分子。蛋白质进出细胞核主要依靠核定位序列或者核输出序列,与核转运蛋白结合,从而形成转运复合物。而转运复合物与NPC结合后能够改变NPC的构象,使之从胞质面转运至核质面。而RNA被转运出细胞核也是一种主动运输的过程——研究表明,真核生物的RNA,都是与相关蛋白结合在一起,形成各种核糖核蛋白颗粒,其含有核定位序列,所以本质上也是大分子蛋白的转运(图2)[3]


图2:细胞核转运的机制[3]

细胞核转运相关靶点

核输入和输出都受到核转运蛋白的严格控制,从而凸显了这些蛋白质作为各种疾病包括癌症治疗靶点的重要性。如前文所说,较大的蛋白质和RNA需要核转运蛋白介导的能量依赖性主动转运,从而完成进出细胞核的过程。其中,XPO1是一种核输出蛋白,属于核转运蛋白的importin-β超家族,能够识别货物蛋白的核输出序列。在输出蛋白中,只有XPO1负责运输含核输出信号的核蛋白,如p53、RB1和p27。XPO1在癌症患者(包括胰腺癌、胃癌、前列腺癌和结直肠癌患者)中过度表达,其与疾病进展、治疗耐、较差的总生存期(OS)或无进展生存期(PFS)有关。这些结果表明XPO1作为癌症治疗靶点具有相当大的价值[4]。目前在研的细胞核转运相关靶点类化合物主要以XPO1抑制剂为主,如 Leptomycin B(CSN20669)、Goniothalamin(CSN14065)、PKF050-638(CSN39674)、Valtrate(CSN12183)。而在2021年12月14日,中国国家药品监督管理局批准了口服型XPO1抑制剂塞利尼索上市,用于治疗多发性骨髓瘤。


图3:XPO1介导的核输出示意图[4]

临床试验中的XPO1抑制剂如下表[5]

尽管对疗效和安全性之间的平衡存在一定的担忧,XPO1抑制剂仍然是一种很有前途的联合治疗策略,能够显著提高药物在联合使用时的效果,包括吉西他滨、蒽环类药物、mTOR抑制剂、伊布替尼或免疫检查点抑制剂。除XPO1外,针对其它核转运蛋白的相关化合物正处于临床研究的起始阶段。

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参考文献:

1. 翟中和,王喜忠,丁明孝. 细胞生物学. 4版[M]. 高等教育出版社,2011.

2. Zhu X, Huang G, Zeng C, Zhan X, Liang K, Xu Q, Zhao Y, Wang P, Wang Q, Zhou Q, Tao Q, Liu M, Lei J, Yan C, Shi Y. Structure of the cytoplasmic ring of the Xenopus laevis nuclear pore complex. Science. 2022 Jun 10;376(6598): eabl8280.

3. Benmerah A, Scott M, Poupon V, Marullo S. Nuclear functions for plasma membrane-associated proteins? Traffic. 2003 Aug;4(8):503-11.

4. Azmi AS, Uddin MH, Mohammad RM. The nuclear export protein XPO1 - from biology to targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Mar;18(3):152-169.

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/home




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