CSNpharm带你一起预热诺奖季
类型：技术文章 时间：2022-09-30
又到一年一度科学盛宴——诺奖季的来临，作为生物人，每年诺贝尔生理学或医学奖当然备受我等瞩目。在今年的诺奖揭晓之前，让我们先热热身，回顾一下近几年诺贝尔奖得主的伟大发现吧~
2021 发现温度和触觉受体
人体对热、冷和触觉的感知能力对我们的生存至关重要，人类是如何感知自身所处的外部环境呢？在日常生活中，天冷了及时添衣，感觉到痛了及时规避，我们认为这些感知都是理所当然的。但是其背后的分子传感器——即具有感应热、冷和触摸，并能将其转化为神经冲动功能的蛋白，一直是个谜，而David Julius和Ardem Patapoutian为我们揭开了谜底，并获得了2021年诺贝尔生理学或医学奖——David Julius利用辣椒素识别了一种位于皮肤神经末梢上、能对热作出反应的传感器：离子通道蛋白TRPV1和TRPM8。Ardem Patapoutian则利用压力敏感细胞发现了一种能对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型传感器—PIEZO。借由这些蛋白传感器的转换，才能让我们感受到四季的冷暖和人与人之间温暖的拥抱，对周围世界有更丰富的感知，并能应对环境变化。自此，越来越多的研究集中于阐明这些受体在各种生理过程中的功能，这将帮助我们开发包括慢性疼痛在内的多种疾病的治疗方法[1]。
图1：温度和触觉感受器[1]
2020 发现丙型肝炎病毒
Harvey J. Alter, Michael Houghton 和Charles M. Rice三位科学家因发现血源性丙型肝炎病毒而共同获得了2020年诺贝尔生理学或医学奖。血源性丙型肝炎是一个重大的全球健康问题，可能会导致世界各地的人患上肝硬化和肝癌[2]。流行病学资料显示，我国约有1000万丙肝病毒感染者，每年新报告丙肝患者的数量约20万人。我国丙肝整体处于低流行水平，但患者总数位居全球首位。丙肝治疗的策略主要是通过抗病毒治疗降低病毒载量。药物开发经历了干扰素和直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral agent, DAA）两个发展阶段，DAA显著改善了干扰素疗效低且不良反应发生率高的缺陷，使丙肝的总体治愈率达95%以上[3]。
表1:临床使用的抗丙肝药物[3]
2019 发现细胞如何感知和适应氧气供应
生命的维持离不开氧气，因此生物对于生存环境中的含氧量高度敏感。2019年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza，以表彰他们在细胞如何感知和适应氧气变化机制方面所作出的卓越贡献。
1995年，Gregg Semenza首次发现了机体感知氧的一个重要因子HIF-1（Hypoxia Inducible Factor-1，缺氧诱导因子-1）。HIF-1是在细胞缺氧时生成的一种DNA结合蛋白，是由α和β两个亚基组成的异二聚体。HIF-1是低氧应激相关蛋白的主要转录因子，其活性主要取决于HIF-1α亚基的稳定性，而α亚基的稳定性与组织细胞的氧含量有关。大多数哺乳动物组织所处环境的含氧量为2-9%，当组织细胞氧含量为8-10%时，尽管HIF-1被持续转录，但是α亚基在脯氨酰羟化酶（PHD）介导下被持续降解，无法发挥作用。在缺氧或ROS水平升高时，PHD活动受限，α亚基稳定，HIF-1α蛋白得以积累。在肿瘤中，HIF-1α通过促进肿瘤血管生成，参与糖酵解途径，影响肿瘤代谢，促进肿瘤的恶性转变和抗放化疗等[4]。
图2：HIF-1α在不同含氧条件下的降解与积累[5]
2015 有关疟疾新疗法的发现
当然，在回顾往期诺奖的历程中，2015年诺贝尔生理学或医学奖的颁布给中国科学史添上了浓墨重彩的一笔。众所周知，2015年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了Satoshi Ōmura，屠呦呦和William C. Campbell三位研制出抗寄生虫感染疗法的科学家[6]，屠呦呦女士成为首位问鼎该奖的中国科学家。在这里，我们着重描述一下青蒿素的发现。疟疾是一种影响全球的衰竭性疾病，至今仍是最广泛传播和最具破坏性的传染病之一。青蒿素是当前疟疾治疗中应用最广泛，最有效的药物，在世界各地的疟疾治疗中起着至关重要的作用。中医首次提到青蒿用于疟疾治疗可以追溯到东晋（公元317—420年）葛洪的《肘后备急方》，其中对疟疾治疗的注解写道：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。随后，在一系列历史医学著作中，包括李时珍的《本草纲目》（明代，公元1368—1644年）在内，均提到了青蒿和其它治疗疟疾的方法，这些记载对于青蒿素的发现作出了巨大的贡献。屠呦呦参考了葛洪的《肘后备急方》中的记载，通过多年数次试验，于20世纪70年代首次从黄花蒿中分离、提纯青蒿素并将其用于疟疾治疗[7]。
在随后的20世纪80年代，青蒿素及其衍生物成功治疗了数千名中国地区的疟疾患者。随之，青蒿素在亚洲其它疟疾肆虐的地区开始了临床研究。青蒿素治疗效果显著，因此利用青蒿素治疗疟疾的方法得到迅速推广。研究表明，以青蒿素为基础的治疗，特别是与起效较慢的抗疟药物（如甲氟喹或哌喹）联合使用，可显著提高寄生虫清除率，并迅速减轻非复杂性和严重恶性疟原虫感染的症状。同时，它的耐受性极好，毒副作用低。介于这种优势，在2006年，WHO宣布改变抗疟策略，决定将青蒿素联合疗法作为治疗疟疾的一线疗法。目前，青蒿素联合疗法仍然是最有效和最推荐的抗疟疗法[7]。
青蒿素的发现，不仅造福了中国疟疾患者，更是为全世界的疟疾患者带去了康复的希望。屠呦呦是新中国培养的第一代药学家，她说过，青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物，而诺贝尔奖，是中国科技工作者为祖国捧回的一件礼物！
图3：青蒿素的结构[6]
让我们一起向以上科学家致敬！
诺奖今年花落谁家，让我们拭目以待!
CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商，拥有多种小分子抑制剂，可用于热门靶点以及相关疾病的探索。此外，还拥有多种分子库，是新药研发以及新适应症探索的重要工具，广泛地应用于高通量筛选和高内涵筛选。想要了解更多产品，请点击CSNpharm官网。
友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！
参考文献:
[1]https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/advanced-medicine-2021.pdf
[2]https://www.nobelprize.org/uploads/2020/10/press-medicine2020.pdf
[3]魏霞，杨莉.我国丙型病毒性肝炎治疗药物医疗保障政策[J].临床药物治疗杂志，2021，19(12):1-5.
[4]刘赛， 石小玉. HIF-1α与乳腺癌[J]. 南昌大学学报：医学版， 2019， 59(1):4.
[5]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/advanced-information/
[6]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2015/summary/
[7]Wang J, Xu C, Wong Y K, et al. Artemisinin, the Magic Drug Discovered from Traditional Chinese Medicine - ScienceDirect[J]. Engineering, 2019, 5( 1):32-39.
