线粒体传2：线粒体自噬
类型：技术文章 时间：2022-10-07
在大家享受国庆假期时，一年一会的诺贝尔奖如期而至，北京时间10月3日17时30分，诺贝尔奖委员会宣布将2022年生理学或医学奖颁发给瑞典生物学家、进化遗传学家Svante Pääbo（斯万特·帕博），以表彰他发现了与已灭绝古人类和人类进化相关的基因组。在此，让我们向科学家Svante Pääbo致敬！
实际，在Svante Pääbo于上世纪90年代对于尼安德特人的研究工作中，他的研究初始就是从线粒体DNA（mtDNA）的测序工作开始的。不仅是在Svante Pääbo的研究中，对于线粒体DNA测序分析已经被广泛应用于从野生动物到人类的“溯祖”工作中，这主要得益于线粒体DNA虽小，但“自成一体”且“副本”众多，能使测序成功的几率大大增加；同时，还具有母系遗传，缺乏修复功能，高进化速率等特点。虽然为何线粒体不同于其它细胞器，会自带一套DNA的原因，其分析仅停留在内共生学说上，但毋庸置疑，线粒体一定是一种独特而功能强大的细胞器，决定细胞的生死。在上月的《线粒体——性命攸关的“能源工厂”》一期中，我们了解了线粒体的贡献——为细胞持续供能，本期让我们再次来了解线粒体“自保”的一面——线粒体自噬。
线粒体是真核细胞进行生物氧化和能量转换的重要场所，涉及细胞内稳态、增殖、能动性、衰老和死亡等多种生物学过程。线粒体DNA因为缺乏组蛋白的保护且修复机制不健全，易受自由基的攻击或因其它胁迫而发生损伤[1]。细胞可以通过多种信号通路来调控线粒体的动态平衡，但当线粒体损伤超出可自我修复的范围时，则会启动一种专门的选择性自噬——线粒体自噬（Mitophagy），诱导自身降解[2]。
图1：线粒体自噬发展的里程碑事件[3]
线粒体自噬
线粒体自噬是真核生物细胞中广泛存在的一种高度保守的细胞进程，用于清除多余的、或者功能失调的线粒体，以维持线粒体数目和质量的平衡，使细胞在营养不良或外界刺激时，仍能维持细胞的正常生理功能。线粒体DNA比细胞核DNA更容易发生突变，故线粒体更容易受损伤，线粒体自噬在机体发挥正常生理功能和提供能量等方面发挥重要作用[2]。
在不同生理条件下，线粒体自噬分为三种：
1. 基础线粒体自噬：细胞会持续地清理衰老和损伤的线粒体，确保线粒体能够循环利用。线粒体自噬水平较高的器官包括：心脏，神经系统，肝脏，肾脏和骨骼肌等。
2. 应激诱导型线粒体自噬：细胞外应激信号会影响线粒体的生理功能，并且会引起线粒体膜电位耗散，导致急性线粒体清除。
3. 程序性线粒体自噬：程序性线粒体自噬会在不同细胞的发育过程中被激活，包括视网膜神经节细胞发育，体细胞向多能干细胞的化学重编程过程，心肌细胞的成熟，红细胞分化，受精后精子来源的线粒体清除等过程[3]。
图2：线粒体自噬的分类[3]
PINK1–Parkin介导的线粒体自噬
在健康的线粒体中，PTEN诱导激酶1 (PTEN-induced putative protein kinase 1, PINK1)通过TOM/TIM复合体进入到线粒体内膜。PINK1可以被线粒体内膜中的蛋白酶PARL(Presenilin-associated rhomboid-like protease)切割，并最终被蛋白酶体降解。当线粒体受损时，线粒体膜电位丧失，PINK1无法进入线粒体内膜，并在线粒体外膜累积，在那里激活并招募细胞基质的高亲和力Parkin。Parkin募集后，Parkin介导线粒体底物泛素化，促进泛素-蛋白酶体系统机制和自噬机制的募集，诱导线粒体自噬。泛素化后，包括p62在内的受体蛋白在线粒体外膜中积累，导致泛素化的产物通过与LC3结合被招募到自噬体中，成熟的自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，包含的线粒体随后被降解[3]。
图3: PINK1–Parkin介导的线粒体自噬[3]
线粒体自噬调节剂
线粒体自噬与多种疾病密切相关，包括：衰老，神经退行性疾病，肌肉疾病，代谢障碍，炎症和癌症等。因此，靶向线粒体自噬可能具有较好的治疗前景。现在一些合成化合物和天然产物被证明可以用来调节线粒体自噬。
一般的自噬诱导药物，比如Rapamycin(CSN16385)和Metformin(CSN16694)，会减弱AMPK和mTOR的活性，通过促进线粒体自噬和线粒体生物合成来保持能量代谢。补充Rapamycin可以维持小鼠和人类的能量稳态和抗应激能力，帮助缓解线粒体功能障碍。Metformin则通过下调p53，促进Parkin活性，诱导线粒体自噬。一些天然产物，包括Resveratrol(CSN17016)，Spermidine(CSN23561)，Urolithin A(CSN20492)等，可以通过诱导线粒体自噬维持线粒体完整性。在一些模式生物中（如酵母，果蝇，线虫和小鼠），通过补充这些天然产物可以促进线粒体自噬，进而起到抗衰老作用，但其作用机制还有待进一步研究[3]。
线粒体自噬在细胞病理生理过程中具有重要的作用。在机体正常情况下，细胞可以通过清除受损线粒体，维持细胞的正常生理功能。当机体受到氧化应激、内质网应激、缺血缺氧、营养物质缺乏等损伤时，过度的线粒体自噬会导致各种疾病的发生发展。随着线粒体研究的深入，靶向线粒体自噬的小分子化合物将为临床治疗提供新的思路[4]。
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参考文献:
1.张迎梅，邱倩，漆永梅. 线粒体自噬的研究方法[J]. 兰州大学学报：自然科学版，2013，49(5):7.
2.骆慧，于月，廖照辉，等. 线粒体自噬的信号通路及其在肿瘤中的研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志，2022，27(7):8.
3.Palikaras, K., Lionaki, E. & Tavernarakis, N. Mechanisms of mitophagy in cellular homeostasis, physiology and pathology. Nat Cell Biol 20, 1013–1022 (2018).
4.王培综述，付宇综述，郑桓审校，等. 线粒体自噬与疾病[J]. 河北医科大学学报，2018，39(7):5.
