尽管肿瘤免疫检查点阻断疗法已在多种类型的肿瘤治疗中表现出显著疗效，但是此类药物的缺陷在于患者长时间使用后可能产生耐药性。而今年一月份，来自哈佛大学医学院的Russell团队发现，抑制TBK1可以使肿瘤细胞对包括肿瘤坏死因子和干扰素在内的细胞因子的作用增敏，从而增强对免疫治疗如PD-1抗体的反应。该项成果发表在Nature杂志上（图1）^[1]。

图1：靶向TBK1可克服肿瘤患者对免疫疗法的耐药性^[1]

TBK1结构

图2：TBK1的结构^[2]

TBK1的活化机制

172位丝氨酸（S172）是TBK1激酶的重要激活位点，但是在正常情况下，TBK1二聚体的两个激酶结构域彼此背离，不能使172位丝氨酸发生磷酸化，此刻TBK1二聚体没有激酶活性。若一旦TBK1的S172被磷酸化，激酶结构域的α-螺旋向内旋转到活性位置，α-螺旋中的55位谷氨酸残基和38位赖氨酸残基之间形成盐桥，这将有助于磷酸化的S172与54位精氨酸、134位精氨酸和162位精氨酸之间的相互作用，以稳定激酶的活性构象（图3）^[2]。

图3：TBK1活化的机制^[2]

TBK1在免疫中的作用及抑制剂

先天性免疫是促进肿瘤微环境中T细胞启动和浸润的桥梁，TBK1是已知的先天性免疫激酶之一，同样也是干扰素通路中STING的下游蛋白。病原体感染导致细胞内的STING活化，进而逐级启动下游信号，包括TBK1介导的IRF3和NF-κB等，最终导致干扰素和其他细胞因子的产生^[4]。

目前，数个药物研发公司，如Pharmorage，Elgia Therapeutics，Access Pharmaceuticals，Kazia Therapeutics等，以及实验室，已将TBK1 “纳入囊中“，研发和鉴定出多种TBK1小分子抑制剂，包括TBK1/IKKε-IN-5 (CSN25345，文中所用的TBK1抑制剂，CSN可提供)、BX795（CSN12711）、Orantinib（CSN12856）、MRT67307（CSN17538）、GSK2292978A、Amlexanox（CSN12359）和TBK1-II等^[3]。然而，全球还尚未有任何一款TBK1抑制剂药物获批问世，在研药物也处于临床早期阶段，详见下表^[5]。

TBK1已经成为癌症治疗的新型靶点，Nature的此篇重磅报道也起到“推波助澜”的作用，让TBK1抑制剂有望成为治疗癌症的有效药物。然而，鉴于结构的高度相似性，已报道的TBK1小分子抑制剂不能实现对两种同源激酶TBK1和IKKε的选择性抑制^[2]。因此，更高效、更特异的新型TBK1抑制剂药仍有待开发，以完善其临床应用。

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参考文献:

[1] Sun Y, Revach OY, Anderson S, Kessler EA, Wolfe CH, Jenney A, et.al. Targeting TBK1 to overcome resistance to cancer immunotherapy. Nature. 2023 Jan 12.

[2] Xiang S, Song S, Tang H, Smaill JB, Wang A, Xie H, Lu X. TANK-binding kinase 1 (TBK1): An emerging therapeutic target for drug discovery. Drug Discov Today. 2021 Oct;26(10):2445-2455.

[3] 沙敏,胡晓川,王颖.TBK1在肿瘤中的作用机制及其抑制剂的研究进展[J].生命科学,2020,32(09):945-952.DOI:10.13376/j.cbls/2020116.

[4] Yum S, Li M, Fang Y, Chen ZJ. TBK1 recruitment to STING activates both IRF3 and NF-κB that mediate immune defense against tumors and viral infections. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Apr 6;118(14):e2100225118.

[5] https://clinicaltrials.gov/ct2/home