神经酰胺—你不了解的另一面
类型：公司动态 时间：2023-07-21
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神经酰胺知多少
护肤要“早C晚A”，这届年轻人，个个都是“成分党”！
而作为“修复一哥”的“神经酰胺”，相信你一定经常在各大产品广告中听到它，但你对它的了解够全面吗？
其实“神经酰胺”是一种天然存在于肌肤中的脂质，对支持肌肤屏障和保持水分起到至关重要的作用。
大众对于神经酰胺的主要印象就是作为护肤品的功能成分，这是它的一面。而作为一种生物活性脂质，神经酰胺及其水解产物在调控细胞生存和凋亡等方面同样发挥十分重要的作用，这就是大众所不熟知的神经酰胺的另一面。
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神经酰胺的合成和水解
神经酰胺（Ceramide，Cer）是鞘磷脂家族的一员，也是鞘磷脂代谢的中心分子，其合成途径主要包括酶分解细胞膜中的鞘磷脂并释放Cer的途径、从头合成途径以及鞘氨醇酰化的途径。Cer被证明是促凋亡或抗增殖因子，该特性被多项研究证实并报道，由于其在癌细胞中的凋亡诱导作用，神经酰胺被称为“肿瘤抑制脂质”。Cer在神经酰胺酶的作用下水解为鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate，S1P）和神经酰胺-1-磷酸（Ceramide-1-phosphate，C1P）等脂质，S1P和C1P通过负反馈调节机制发挥抗凋亡或促存活信号[1]。因此，在细胞生存和凋亡的生理进程中，神经酰胺酶起到至关重要的作用。
图1 神经酰胺酶在细胞中的定位和作用[2]
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神经酰胺酶
神经酰胺酶是一种水解酶，根据活性pH值分为酸性、中性和碱性三种类型。相较于中性神经酰胺酶（neutral ceramidase，nCDase）和碱性神经酰胺酶(alkaline ceramidase, ACER)分布广泛，酸性神经酰胺酶（acid ceramidase，aCDase）仅分布于脊椎动物细胞溶酶体中，是将Cer转化为S1P的主要水解酶，也是研究较多的一种酶[3]。细胞内aCDase的含量决定了Cer与S1P的比例，而后者又决定了细胞的命运。因此，抑制Cer水解，提高癌细胞内Cer的含量，可降低癌细胞增殖，有效抑制肿瘤的形成，这让神经酰胺酶抑制剂成为研究热点之一。
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神经酰胺酶抑制剂
据报道，aCDase在肝癌、前列腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌细胞中过表达，导致细胞S1P水平升高，进而促进癌细胞生长。在过去二十年中，基于神经酰胺的结构和立体化学修饰，研究者开发出了aCDase抑制剂（图2、3）。
图2 第一代神经酰胺酶抑制剂[4]
图3 第二代神经酰胺酶抑制剂[4]
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第一代 |
aCDase抑制剂 |
作用方式 |
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增强 Lc-Cer 的积累并通过 C6-Cer 诱导细胞凋亡 |
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D-NMAPPD (B13) |
抑制 aCDase 合成并诱导 Bcl-2 介导的细胞凋亡 |
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D-e-MAPP |
致使细胞在G0/G1 期生长停滞 |
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可实现靶向溶酶体递送 |
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KPB-70 |
抑制aCDase和nCDase合成 |
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第二代 |
通过激活 SAPK/JNK、p38 MAPK 通路和抑制 Akt 途径，进而诱导细胞凋亡 |
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aCDase非竞争性抑制剂 |
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E2 |
aCDase竞争性抑制剂 |
基于神经酰胺的结构和立体化学修饰开发出的第一代aCDase抑制剂，主要是神经酰胺类似物，可增加内源性神经酰胺水平并诱导细胞凋亡。N-oleoylethanolamine (NOE) 是第一个神经酰胺类似物的aCDase抑制剂，此外研究人员还开发出一系列NOE的结构类似物如D-NMAPPD、D-e-MAPP、LCL521等，可有效地抑制aCDase活性，但由于其效力较低和选择性较差，在进一步的研究中逐渐开发出第二代抑制剂。第二代aCDase抑制剂不再是神经酰胺的类似物，它们主要作用方式是直接抑制aCDase活性，例如与aCDase以竞争性或非竞争性抑制的作用方式使其失活。除此之外，还有一类物质通过间接调控的方式降低aCDase水平，如Oxaliplatin与细胞DNA形成platinum–DNA加合物，诱导细胞DNA损伤和p53激活，降低aCDase水平，阻断鞘脂代谢[5]。
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小结
作为细胞内第二信使分子，Cer及其代谢物通过多种信号途径介导如增殖、凋亡和生长停滞等细胞生理过程，CDase作为鞘脂代谢通路的一种重要酶，决定着细胞命运的发展方向。上述抑制剂代表了一种利用靶向构象动态膜蛋白的类药物小分子，来控制脂质代谢的新范例，突显抑制CDase的未来药理学潜力，尤其CDase抑制似乎有望与癌症的经典化疗相结合。随着人们对鞘脂信号通路的深入研究，相信未来会加快对CDase靶点药物的临床转化。
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参考文献:
[1] Zhu D, Sreekumar P, Hinton D, et al. Expression and regulation of enzymes in the ceramide metabolic pathway in human retinal pigment epithelial cells and their relevance to retinal degeneration.[J]. Vision Research: An International Journal in Visual Science,2010,50(7):643-651. DOI:10.1016/j.visres.2009.09.002.[2] Sung M C, Ho J K. Acid ceramidase, an emerging target for anti-cancer and anti-angiogenesis[J]. Archives of Pharmacal Research,2019,42(3):232-243. DOI:10.1007/s12272-019-01114-3.
[3] Robert D H, Essa M S, Cong X J, et al. Discovery and mechanism of action of small molecule inhibitors of ceramidases**[J]. Angewandte Chemie,2022,61(2):202109967-1-202109967-8. DOI:10.1002/anie.202109967.
[4] Saied E M, Arenz C. Inhibitors of ceramidases[J]. Chemistry and Physics of Lipids,2016,19760-68. DOI:10.1016/j.chemphyslip.2015.07.009.
[5] Marko K, Petra G, Sandra K P et al. Acid ceramidase inhibition sensitizes human colon cancer cells to oxaliplatin through downregulation of transglutaminase 2 and β1 integrin/FAK-mediated signalling[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications,2018,503(2):843-848. DOI:10.1016/j.bbrc.2018.06.085.
