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类型:公司动态 时间:2023-09-14
古有人人追求“长生不老药”,今有大众热捧抗衰老药物,数年来,抗衰老始终是人们梦寐以求的神技。如今网络上和生活中但凡有写着“缓解衰老问题”或“重新焕发细胞活力”等广告词的产品,往往热度居高不下,似乎只要能与“抗衰”沾边,就能获取流量密码。
作为一种极端复杂且不可抗拒的生理现象,衰老与成千上万的基因有关,世卫组织对衰老的定义是体内各种分子和细胞损伤随时间逐步积累的过程,生物学家将衰老定义为年龄相关的或年龄渐进的内在生理功能下降,导致与年龄相关的死亡率的增加和年龄相关生殖再生率的下降[1]。从定义来看生物体的衰老机制主要涉及四个层面:基因、蛋白、细胞和细胞间通讯,这四个方面的改变共同决定衰老表型。例如衰老时最普遍突出的表现是全身血管变窄,器官供血不足,由此带来各个器官功能降低乃至衰竭,而衰老便是驱动心血管疾病、糖尿病、癌症和神经退行性疾病等慢性病的主要风险因素[2]。过去几十年间,研究学者们从不同层面挖掘并揭示机体内一系列衰老相关的复杂机制(表1)。
表1 衰老特征和机制[2]
衰老层面 |
衰老特征 |
衰老机制 |
基因 |
基因组失稳 |
DNA损伤积累增加,导致机体基因组失稳,破坏机体DNA修复机制,加速机体老化 |
端粒缩短 |
加剧体内细胞凋亡和死亡,导致机体衰老 |
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表观遗传学改变 |
组蛋白修饰、DNA甲基化以及染色质重塑,影响衰老相关疾病的表观遗传变化或直接参与衰老 |
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蛋白 |
蛋白稳态丧失 |
体内蛋白质合成、折叠和降解稳态失衡,加速衰老和增龄性疾病的发生 |
细胞 |
营养素感应失调 |
IIS通路中的GH和IGF-1、mTOR通路中mTORC1和mTORC2、AMPK通路中ATP含量和sirtuins通路中NAD+的水平异常,均会影响衰老进程。 |
线粒体功能障碍 |
mtDNA复制错误,产生mtDNA积累突变,线粒体能量产生减少,加速机体老化 |
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细胞衰老 |
细胞衰老导致非端粒性DNA损伤和INK4/ARF位点脱抑制,导致多种衰老相关慢性疾病发生并加速器官老化 |
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干细胞耗竭 |
干细胞耗竭导致机体组织再生能力下降,导致机体衰老 |
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细胞通讯 |
胞间通讯改变 |
炎性衰老和传染性衰老影响细胞间通讯改变,导致衰老促炎症表型的积累和不同器官协同衰老 |
根据衰老机制的不断完善,多种潜在的抗衰老药物和小分子化合物被发现,同时大量研究表明,通过抗衰老药物可以延缓衰老,延长寿命以及提高生命健康质量。其中包括清除衰老细胞小分子药物、增加自噬和减少年龄相关炎症药物、调控能量代谢药物及针对异常表达的致衰老基因药物等(表2)。
表2 潜在抗衰老药物[2][3]
药物类型 |
药物名称 |
作用机制 |
清除衰老细胞的小分子药物 |
达沙替尼(CSN16497)+ 槲皮素(CSN15767) |
靶向抑制多种激酶促进细胞凋亡 |
ABT-263(CSN12932) |
靶向抑制BCL-W和BCL-XL的活性,选择性诱导衰老细胞凋亡 |
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强心苷 |
介导促凋亡Bcl-2家族蛋白NOXA诱导衰老细胞发生凋亡 |
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提高自噬和减少年龄相关炎症的药物 |
雷帕霉素(CSN16385) |
稳定的神经肌肉连接 |
亚精胺(CSN23561) |
增强细胞自噬,抑制细胞氧化应激和坏死,上调基因相关转录物 |
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调控能量代谢的药物 |
二甲双胍(CSN16694) |
通过增强体内细胞自噬和修复线粒体功能 |
阿卡波糖(CSN10199) |
通过改变餐后血糖影响AMPK和mTORC1信号通路 |
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阿司匹林(CSN10210) |
增加AMPK活性,抑制mTOR信号通路,增强机体对炎症的抵抗能力 |
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针对异常表达的致衰老基因的药物 |
齐多夫定(CSN16649) |
改善衰老相关病理,抑制LINE-1表达,减少炎症产生 |
拉米夫定(CSN12533) |
降低LINE-1表达,减少衰老相关分子p16和炎症因子IL-1β水平 |
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其他 |
NAD+ 前体药物(CSN25199) |
增加体内 NAD+ 代谢途径中 NAD+ 水平 |
除却上述表格中提到的已经在动物实验中得到验证的抗衰老药物,今年2月份,我国学者华东理工大学及西北大学团队合作在靶向药物研究领域取得新进展——一种可在精准锚定衰老细胞后通过光诱导发挥药效的全新Senolytic治疗前药KSL0608-Se,成功实现衰老相关基因、分泌表型因子的逆转和行为功能的恢复,有效克服了“脱靶”难题,即达到只清除衰老细胞,不伤及“无辜”的效果[4]。该研究于2023年2月2日在《Nature Aging》发表。
今年6月份,一篇名为“Taurine deficiency as a driver of aging”的文章发表于《Science》期刊,该研究表明牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素,补充牛磺酸可以减缓线虫、小鼠和猴子的衰老,甚至可以将中年小鼠的健康寿命延长12%,除了抗衰作用外,牛磺酸还具有抗氧化、延缓疲劳、提高视觉、改善血糖代谢和脂代谢等多种功能[5]。作为最常见的氨基酸之一,牛磺酸还可以通过饮食补充,该项研究成果也使得大众对于常见的抗衰“解药”充满希望。
据世卫组织统计,到2030年,全世界六分之一的人将达60岁以上。从2020年到2030年,60岁以上人口将从10亿人增加到14亿人。到2050年,全世界60岁以上人口将翻一番,增至21亿人。2020年至2050年期间,预计80岁以上人数将增加两倍,达到4.26亿人。
全球人口正步入老龄化阶段,人口老龄化极有可能成为21世纪最重要的社会趋势。通过正面应对人口老龄化的种种挑战,抗衰老研究有望改变人们的衰老方式,提高我们的整体福祉。
或许当前的研究无法真正意义上延长寿命,但能拥有一个健康的生命周期已实属不易,而抗衰征程不能完全依靠科学研究的助力,个人的健康生活方式可能才是保持年轻的最佳手段.
参考文献:
[1] Flatt T. A new definition of aging? Front Genet. 2012 Aug 23;3:148. doi: 10.3389/fgene.2012.00148. PMID: 22936945; PMCID: PMC3425790.
[2] 王佳琪,胡加亮,徐寒梅. 衰老机制及抗衰老药物的研究进展[J]. 药学进展,2023,47(2):154-160. DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2023.02.010.
[3] 杨艺辉,任利文,郑湘锦,等. 抗衰老靶点及药物的研究进展[J]. 中国药学杂志,2021,56(16):1282-1290. DOI:10.11669/cpj.2021.16.002.
[4] Shi, D., Liu, W., Gao, Y. et al. Photoactivatable senolysis with single-cell resolution delays aging. Nat Aging 3, 297–312 (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00360-x.
[5] Parminder Singh et al. ,Taurine deficiency as a driver of aging.Science380,eabn9257(2023).DOI:10.1126/science.abn9257.