2023年11月30日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在Channels在线发表题为“A structural atlas of druggable sites on Nav channels”的综述文章，文章概述了Nav通道结构药理学的最新进展，包括配体结合Nav通道的结构图谱，这些发现为未来的药物开发奠定了重要的基础。

整个2023年，颜宁团队在研究钠离子通道方面取得非常大的进展：

2023年10月2日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在PNAS在线发表题为“Dual-pocket inhibition of Navchannels by the antiepileptic drug lamotrigine”的研究论文，该研究展示了人类Nav1.7与两种临床药物利鲁唑(RLZ)和拉莫三嗪(LTG)结合的冷冻电镜(cryo-EM)结构，分辨率分别为2.9 Å和2.7 Å。以2.1 Å分辨率获得了无配体Nav1.7的三维EM重建。该研究揭示了这些药物作用机制的分子基础，有助于开发新的抗癫痫和镇痛药物。

2023年6月17日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队与哈佛医学院Bruce P. Bean团队共同在Nature Communications在线发表题为“Cannabidiol inhibitsNavchannels through two distinct binding sites”的研究论文，该研究展示了CBD在亚微摩尔浓度下以状态依赖的方式与Nav1.7通道相互作用。结合到Nav1.7通道的CBD的冷冻电镜结构揭示了两个不同的结合位点，其中结合位点的识别可以设计出比CBD本身性能更好的化合物

2023年6月3日，清华大学/普林斯顿大学颜宁团队与清华大学潘孝敬及普林斯顿大学Jian Huang及Xiao Fan团队共同在Nature Communications在线发表题为“Structural mapping of Nav1.7 antagonists”的研究论文，该研究报告了使用具有代表性化学骨架的药物和先导化合物处理过的人类Nav1.7的高分辨率冷冻电镜结构，分辨率为2.6-3.2 Å。

2023年1月25日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在PNAS在线发表题为“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6”的研究论文，该研究揭示了人电压门控钠通道Nav1.6在辅助亚基β1和成纤维细胞生长因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷冻电镜结构，总体分辨率为3.1 Å，提供了开发Nav1.6特异性阻滞剂的潜在位点。

1. 钠离子通道的结构

离子通道是一类定位于生物膜上的本体膜蛋白，可以形成亲水性的孔道，介导水溶性离子的跨膜转运。离子通道的开放状态受各种因素的调控，称为门控，其中受到膜电位调控的称为电压门控离子通道。电压门控离子通道超家族包括140多个成员，是人类基因组编码的第三大蛋白超家族，仅次于G蛋白偶联受体超家族和蛋白激酶超家族。电压门控离子通道超家族包括经典钾通道、钠通道、钙通道和TRP通道等^[1]。

电压门控钠（Nav）通道是一种跨膜蛋白，在膜去极化时选择性地输入钠离子，存在于大多数可兴奋细胞膜中，能够引发和传导动作电位。人体中共有9种钠通道α亚型（Nav1.1-Nav1.9）和4种β亚基（β1-4），特异分布于神经和肌肉组织中。α-亚基含有4个同源重复结构域 (DomainⅠ− Domain Ⅳ,DI−DIV)，且每个结构域都包含6个螺旋跨膜片段(Segments 1−6，S1−S6)。这6个跨膜片段可根据功能的不同被分成两类：S1−S4为电压传感器；S5和S6可形成选择性运输钠离子的孔道。单独的α-亚基本身具有钠离子通道的功能。β-亚基为单次跨膜蛋白，可通过调节细胞表面钠离子通道的表达，从而改变钠离子通道的密度和细胞的兴奋性。此外，β-亚基还能调节胞内α-亚基的运输和细胞的粘附等^[2]。

图1 电压门控型钠离子通道α-和β-亚基示意图^[3]

2. 钠离子通道疾病及通道抑制剂

钠离子通道的主要功能包括调节神经元的兴奋性、影响神经元的电活动、调控痛觉产生以及传递。 由于其重要的基本生理功能，钠通道异常例如编码钠离子通道α-和β-亚基的基因发生突变后，会导致例如痛觉失常、癫痫、心律失常等一系列神经和心血管疾病。例如Nav1.1基因突变会导致严重的癫痫发作^[4]、Nav1.7、Nav1.8和 Nav1.9三个通道共同精细调节神经元兴奋性以及Nav1.7、Nav1.9功能缺失导致先天性无痛症^[5]。

根据其涉及的器官被分为外周神经钠离子通道疾病、脑钠离子通道疾病、骨骼肌钠离子通道疾病、心脏钠离子通道疾病^[6]。

临床上多采用钠离子通道抑制剂治疗上述疾病，大量文献报道了自然界中的某些天然小分子化合物类神经毒素、多肽类神经毒素以及人工合成的小分子化合物等能够通过抑制钠离子电流从而阻滞神经传导。

参考文献：

[1] Song F, Guo J. [Progress on structural biology of voltage-gated ion channels]. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2019 May 25;48(1):25-33. Chinese. doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2019.02.05. PMID: 31102354; PMCID: PMC10412417.

[2] 王红艳,勾萌,肖蓉,李庆伟. 钠离子通道疾病及其抑制剂生物学功能研究进展[J]. 生物工程学报, 2014, 30(6): 875-890.

[3] Savio-Galimberti E, Gollob MH, Darbar D. Voltage-gated sodium channels: biophysics, pharmacology, and related channelopathies. Front Pharmacol. 2012 Jul 11;3:124. doi: 10.3389/fphar.2012.00124. PMID: 22798951; PMCID: PMC3394224.

[4] 刘颖,于海波,孔庆飞. 癫痫的治疗和药物发现现状[J]. 药学学报,2021,56(4):924-938. DOI:10.16438/j.0513-4870.2020-1578.

[5] Zhou X, Ma T, Yang L, Peng S, Li L, Wang Z, Xiao Z, Zhang Q, Wang L, Huang Y, Chen M, Liang S, Zhang X, Liu JY, Liu Z. Spider venom-derived peptide induces hyperalgesia in Nav1.7 knockout mice by activating Nav1.9 channels. Nat Commun. 2020 May 8;11(1):2293. doi: 10.1038/s41467-020-16210-y. PMID: 32385249; PMCID: PMC7210961.

[6] 王红艳,勾萌,肖蓉,等. 钠离子通道疾病及其抑制剂生物学功能研究进展[J]. 生物工程学报,2014,30(6):875-890. DOI:10.13345/j.cjb.130507.