2023年12月7日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在Channels在线发表题为“Structural biology of voltage-gated calcium channels”的综述文章，本文综述了Cav通道结构的最新进展，高分辨率结构极大地促进了对Cav通道的工作和疾病机制的理解，揭示了其调节的分子基础，并阐明了代表性药物和毒素作用模式（MOAs）。Cav通道结构研究的进展为未来针对Cav通道病变的药物发现奠定了基础。

图片来源https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19336950.2023.2290807

与电压门控钠离子通道类似，电压门控钙离子通道(voltage-gated Calcium channels，VGCCs)是可兴奋细胞发挥关键功能所必需的，包括调控递质释放、激素分泌、兴奋-收缩耦联，其异常表达和功能障碍会导致儿童多种神经系统疾病，包括癫痫、智力找哎、偏头痛、孤独症和共济失调等。

VGCCs分为高电压激活（high voltage-activated，HVA)和低电压激活(low voltage-activated，LVA)，HVA钙离子通道由α1、β、α2δ、γ亚基组成，LVA钙离子通道仅由α1亚基组成。α1是不同亚型钙离子通道的关键亚基，α1亚基包括3个主要家族，Cav1、Cav2、Cav3。Cav1.1~Cav1.4均属于L型钙离子通道，Cav2.1~Cav2.3分别属于P/Q型、N型和R型钙离子通道，Cav3.1~Cav3.3均属于T型钙离子通道^[1]。

图片来源：电压门控钙离子通道药物研究进展^[2]

L型钙离子通道中Cav1.1主要表达于骨骼肌，Cav1.2和Cav1.3在神经元、心房肌细胞及窦房结等中均有表达，对于维持正常脑功能必不可少，且对钙离子通道拮抗剂高度敏感，目前针对L型钙离子通道的药物有二氢吡啶类的伊拉地平（isradipine）、硝苯地平（nifedipine），苯烷胺类的维拉帕米（verapamil）以及苯二氮䓬类的地尔硫䓬（diltiazem）^[3]。

Cav2位于神经元突触前膜，主要参与神经递质的释放，在神经兴奋过程中起重要作用。例如Cav2.1基因突变与发作性共济失调、家族性偏瘫性偏头痛、脊髓小脑共济失调相关；Cav2.2基因突变表现为癫痫性脑病、严重神经发育迟缓和过度运动障碍；Cav2.3基因突变致使发育性和癫痫性脑病。针对Cav2.2的抑制剂或治疗神经性疼痛的药物包括加巴喷丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin）、齐考诺肽（ziconotide）。

T型钙离子通道广泛表达于神经、内分泌和心血管系统，在神经发育、神经元兴奋性及激素和神经递质的释放等生理功能中发挥作用。如Cav3.1通道基因是特发性全面性癫痫的潜在易感因素，其基因突变表现出严重的精神运动发育迟缓、小脑共济失调、面部和手指畸形等；Cav3.2通道基因突变致使多种癫痫包括儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、肌阵挛癫痫、肌阵挛-失张力癫痫、颞叶癫痫和热性惊厥等。乙琥胺（ethosuximide，7）和米贝地尔（mibefradil）均是T型钙离子通道阻滞剂^[4]。

图片来源：电压门控钙离子通道药物研究进展^[2]

在神经系统中，钙离子通道阻滞剂已被成功用于治疗失神性癫痫，并正在成为疼痛、帕金森病、焦虑和成瘾等疾病的潜在治疗药物。

近年来，颜宁教授团队针对Cav通道的解析取得了一系列重要突破，例如2021年在《Nature》上发表的一篇文章“Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkiller ziconotide”揭示了齐考诺肽与Cav2.2结合的结构；2022年在《Cell》上发表的研究“Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Ca(v) channels”阐述了索非布韦和胺碘酮与Cav1结合的方式，并解释了两种药物联合使用可能导致致命副作用的原因；2023年颜宁教授再次在《Cell》杂志上发文“Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine”，研究揭示了多种药物和神经毒素与Cav1.2结合的不同结构，为理解Cav的中心结构带来了全新洞见，并且为靶向Cav1.2的药物研发奠定了基础。

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参考文献：

[1] 陈舒瑶,夏桂枝,聂晓晶. 电压门控钙离子通道基因突变与儿童癫痫研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志,2023,38(2):154-157. DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20211221-01488.

[2] 马卓伊,戚微岩,高新梅,等. 电压门控钙离子通道药物研究进展[J]. 药学进展,2021,45(2):137-144.

[3] Striessnig J. Voltage-Gated Ca2+-Channel α1-Subunit de novo Missense Mutations: Gain or Loss of Function - Implications for Potential Therapies. Front Synaptic Neurosci. 2021 Mar 3;13:634760. doi: 10.3389/fnsyn.2021.634760. PMID: 33746731; PMCID: PMC7966529.

[4] Weiss N, Zamponi GW. Genetic T-type calcium channelopathies. J Med Genet. 2020 Jan;57(1):1-10. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106163. Epub 2019 Jun 19. PMID: 31217264; PMCID: PMC6929700.