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BTK抑制剂：B细胞相关疾病的克星

类型：技术文章时间：2021-06-03

BTK异常可能诱发癌症或自体免疫疾病，BTK蛋白也被认为是治疗涉及B细胞和/或巨噬细胞活化的各种疾病的潜在靶点。伊布替尼等药物的成功吸引了全球众多药企加入BTK抑制剂这条黄金赛道。

1952年一个8岁的小孩体内反复被肺炎球菌感染，出现了严重的败血症。当时，负责诊治的OgdenBruton医生认为这个孩子的血清里先天缺乏一类丙种免疫球蛋白，并对此病例进行了记录，即后来的X连锁的血中丙球蛋白贫乏症（X-linkedagammaglobulinemia, XLA）。随着分子生物学的发展，科学家在1993年确定了XLA发病的原因是一种激酶基因有缺陷。为了纪念OgdenBruton医生，人们将其命名为布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosinekinase, BTK）。之后，科学家发现BTK在通过B细胞和髓系细胞中的B细胞受体(BCR)的信号传导中起着至关重要的作用。因此，BTK被认为是治疗涉及B细胞各种疾病的潜在靶点。

BTK蛋白结构

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体激酶，对B细胞发育和成熟B细胞的功能都至关重要，BTK由659个氨基酸组成，是高度保守的TEC家族成员之一。图1展示了BTK的5个蛋白质结构域，包括N末端的PH域、TEC 同源（TH）域、SRC 同源（SH）域的 SH2 和SH3结构域，以及C末端具有酶活性的激酶域（图1）^[1,2]。

图1：BTK蛋白结构域^[1]

BTK平时位于细胞质中，其N端的PH域可与磷脂二醇-3，4，5-三磷酸盐（PIP₃）互作从而实现BTK向细胞膜的移动，故而PH域对BTK的功能至关重要。TH域中有一块独特的富含脯氨酸的区域，其中含有锌指结构，对BTK的活性和稳定性也非常重要。BTK的大多数功能都需要其激酶活性，C端激酶域的重要性也不言而喻，激酶域的Y551位点和BTK激活有关^[1,2]。

IgM-BCR信号通路中的BTK

IgM- BCR信号对于外周B细胞的生存至关重要，而BTK是其中关键的一环，在没有BTK的情况下，B细胞凋亡率很高。活化的BTK可以参与到MAPK、NF-кB等多条下游信号通路中。BTK的活化会激活下游底物PLCγ2，被激活的PLCγ2水解PIP2生成IP3和DAG两个第二信使。生成的IP3可以调节细胞内钙离子水平，从而通过Ca²⁺和CaM激活NFAT（T细胞活化核因子），以维持B细胞的免疫应答。而DAG可以激活PKCβ（蛋白激酶Cβ），从而诱导MAPK家族多个成员的激活，其中包括ERK1/ERK2、JNK、p38和NF-κB通路（图2），维持细胞生存和调节细胞周期^[1,2]。

图2：BTK相关信号通路^[2]

BTK是B细胞表面抗原（BCR）信号通路的关键激酶，对于B细胞的生长、发育、分化等起到重要作用。BTK功能异常可能会使BCR信号通路过度活跃，使B细胞异常增殖，导致非霍奇金B细胞淋巴瘤等疾病的产生。

BTK小分子抑制剂

近年来，已经针对BTK开发了多种小分子抑制剂，伊布替尼（Ibrutinib）是全球首个BTK抑制剂，口服不可逆转。Ibrutinib与BTK激酶域481位半胱氨酸残基结合，抑制BTK的激酶活性。但是因为Ibrutinib需要长时间甚至终身用药，持续治疗可能导致BTK的C481位点（Ibrutinib结合的活性部位）和T474突变，进而出现耐药的问题。

图3: Ibrutinib和Zanubrutinib结构^[3]

Ibrutinib的成功点燃了大家对BTK靶点的研发热情。其中，泽布替尼（Zanubrutinib），是我国第一款本土研发的BTK抗癌药物。从结构上来看，Zanubrutinib保留了Ibrutinib的亲电基团丙烯酰胺及二苯醚基团，但不含有嘧啶环，这一结构上的区别，使得Zanubrutinib比伊布替尼有更好的治疗效果。除此之外，还有多款在研BTK抑制剂，如下表所示：

表1: BTK部分抑制剂(数据来源：药渡)

BTK在B细胞的正常发育和功能维持中起着核心作用，而在临床试验中作为各种B细胞恶性肿瘤的治疗靶点，其疗效也令人惊喜。BTK小分子抑制剂作为一种影响肿瘤微环境中关键免疫细胞的治疗方法，显示出很好的前景，期待科研人员的进一步研究能为患者带来更多福音！

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参考文献:

1.Pal Singh, S., F. Dammeijer, and R.W.Hendriks, Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies.Molecular cancer, 2018. 17(1): p. 57-57.

2.Corneth, O.B.J.,R.G.J. Klein Wolterink, and R.W. Hendriks, BTK Signaling in B CellDifferentiation and Autoimmunity, in B Cell Receptor Signaling, T. Kurosaki andJ. Wienands, Editors. 2016, Springer International Publishing: Cham. p. 67-105.

3.王姝,黄文海,沈正荣.布鲁顿酪氨酸激酶靶向药物的研究进展[J].中国现代应用药学,2020,37(24):3063-3072.