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Aurora kinase: 激酶中的“极光女神”

类型：技术文章时间：2021-08-19

极光激酶(Aurora kinase)是有丝分裂过程中一类起重要作用的调节激酶，异常表达的极光激酶往往会导致细胞在有丝分裂的过程中出现大量的异常现象。Aurora 激酶与肿瘤发生存在密切关系，使其成为抗肿瘤药物研究的重要靶点。Aurora 激酶抑制剂不断地被合成出来，并显示出令人瞩目的抗肿瘤活性。

细胞有丝分裂过程是高度复杂并且受到严格控制的, 它对肿瘤细胞扩增起着关键的调节作用, 有丝分裂偏差会导致基因组不稳定, 从而引发肿瘤。1995年，Glover等在对纺锤体功能异常的黑腹果蝇进行突变基因组研究时发现了一种激酶，当这种激酶发生突变时，会形成“单极纺锤体”，即中心粒集中在细胞的一端，因其和地球的极光类似，将其定义为极光激酶(Aurora Kinases)^[1]。

图1：细胞有丝分裂^[2]

Aurora激酶家族

Aurora激酶家族是一类丝/苏氨基酸激酶。人类Aurora激酶家族有3个成员: AURKA、AURKB和AURKC,其中A和B亚型在人体许多细胞中表达，而C亚型主要在睾丸组织中表达。Aurora激酶有3个结构域: N末端和C末端(包含大多数Aurora调节模序), 中心区(包含催化结构域)。在Aurora激酶家族的催化结构域中, AURKA、AURKB 和 AURKC有67%-76% 的氨基酸序列是一致的^[3,4]。

图2：Aurora激酶A-C的结构域组成^[5]

Aurora激酶与有丝分裂

Aurora激酶家族参与细胞中心体的成熟和分离、纺锤体的组装和稳定、染色体的浓集和中板的聚合等过程，是细胞有丝分裂过程中必须的激酶^[1]。AURKA和AURKB对有丝分裂中心体成熟和染色体分离两个过程有重要调节作用; AURKB/AURKC的功能有部分重叠。Aurora激酶对细胞周期G2/M转换起到重要作用，其表达异常会干扰有丝分裂中检测点的功能,导致遗传不稳定和诱发肿瘤的生长^[4]。

图3：有丝分裂中Aurora激酶的细胞定位转变^[6]

AURKA与p53信号通路

p53与AURKA之间的相互作用已被广泛研究。AURKA可通过诱导p53的磷酸化来抑制其作用。AURKA使p53（Ser315）磷酸化后，MDM2与之结合，诱导p53被细胞内的泛素途径降解掉。此外，AURKA使p53（Ser215）磷酸化后，p53的DNA结合和反式激活能力丧失。此外，p53可以通过非反式激活的方式抑制AURKA的促癌作用，也可以通过与AURKA的直接相互作用抑制AURKA的激酶活性。这些发现表明AURKA和p53的相互关系可能对肿瘤治疗有着重要的意义^[7]。

图4：AURKA和p53^[7]

Aurora激酶小分子抑制剂

现有Aurora激酶抑制剂都是ATP竞争性抑制剂,AURKA、AURKB和AURKC的调节区和催化区连接的部分被称为连接区,与抑制剂结合的活性位点位于此区域。ATP结构中的嘌呤环可结合于Aurora 激酶结构的疏水口袋,并与连接区的氨基酸残基形成氢键, Aurora激酶抑制剂则可竞争性结合ATP与Aurora激酶的结合位点^[4]。迄今为止，由于无法获得足够的治疗收益，还没有开发出具有临床效果的Aurora抑制剂，而且大部分在研抑制剂属于Aurora激酶多重抑制剂，例如：Danusertib；TT-00420; SP146(CSN27599); SNS-314 Mesylate(CSN18798);SCH-1473759 HCl(CSN17462); NU6140(CSN25344)等；针对AURKA激酶的选择性抑制剂有：Alisertib；AK-01；MK-5108(CSN17389)等；针对AURKB激酶的选择性抑制剂有：AZD-2811; Hesperadin(CSN13761)等。

表3:临床研究中的Aurora小分子抑制剂(数据来源: 药渡)

目前已进入临床研究阶段的Aurora激酶抑制剂，很多都有不同程度的不良反应。研究具有选择性的Aurora激酶抑制剂，可以有效的减少临床应用阶段出现的不良反应。因此，开发更加高效低毒的选择性Aurora激酶抑制剂，必将为新型抗肿瘤药物提供一条新的思路，也将为肿瘤的靶向治疗作出一定的贡献^[3]。

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参考文献:

1.凌静, 张磊, 李泽民,等. Aurora激酶及其抑制剂研究进展[J]. 国外医药:抗生素分册, 2016, v.37(02):61-67.

2.https://www.thoughtco.com/stages-of-mitosis-373534

3. 许晓辉, 孙陶利, 朱玉婷. Aurora-A激酶及其抑制剂研究进展[J]. 转化医学杂志, 2014, 22(002):79-83.

4. 董丹丹, 肖燕燕, 刘伟,等. Aurora-B激酶及其抑制剂研究进展[J]. 药学学报, 48(4):9.

5. Willems E,Dedobbeleer M, Digregorio M, et al. The functional diversity of Aurora kinases:A comprehensive review[J]. Cell Division, 2018, 13(1).

6. Tang A , Gao K ,Chu L , et al. Aurora kinases: novel therapy targets in cancers[J]. Oncotarget,2017, 8(14).

7. Aurora‐A Kinase:A Potent Oncogene and Target for Cancer Therapy[J]. Medicinal Research Reviews,2016, 36(6).