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新冠特效药：疫苗之外的另一道屏障

类型：技术文章时间：2021-11-04

近期，国内多地出现新冠病例，疫情有所反弹。对于目前防控疫情而言，最有效的方法仍是接种疫苗。但新冠药物研发的进程始终未停止，也在不断取得突破。11月4日最新消息，默沙东/Ridgeback宣布molnupiravir已在英国获批上市，这是全球首个新冠口服药！

近期，国内出现新冠德尔塔病毒，多地的疫情风险等级上升，并且出现大批聚集性感染。新冠病毒是一类单链RNA病毒，变异速度快，突变率高，德尔塔毒株正在成为全球主要流行的新冠病毒变异株。目前新变种不太可能影响疫苗功效，但在选择压力下，新冠病毒毒株有可能发生免疫逃逸相关基因突变，进而降低疫苗效力。因此，广谱抗新冠特效药的研发值得重视！

图1：SARS-COV-2主要变体及影响^[1]

“潜力型”选手—PF-07321332

当下，寻找新冠特效药主要有两条路径：以抗体类为主的生物大分子，以及小分子化合物。与生物大分子药物相比，小分子化合物作用机理多种多样，可抑制病毒的吸附、侵入、复制、组装和释放等各环节。其中，辉瑞的PF-07321332是全球首个进入临床试验的口服新冠治疗药物（图2），是一款3CL蛋白酶抑制剂^[2]。3CL蛋白酶是多种冠状病毒发挥作用所依赖的主要蛋白酶，因此PF-07321332的潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。

图2：PF-07321332结构式

3CL蛋白酶

3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）是参与冠状病毒复制的主要蛋白酶，其在冠状病毒的生命周期中发挥至关重要的作用，是抗新冠病毒药物研发的重要靶点之一（图3）。冠状病毒在复制时需要多种复制酶的参与，这些复制酶在正常情况下为没有功能的前体，需要被病毒自身编码的蛋白酶水解释放才能发挥功能，而3CL蛋白酶便是其中最关键的蛋白水解酶之一。3CL蛋白酶抑制剂可分为共价结合型和非共价结合型。共价结合型主要与3CL蛋白酶活性部位的巯基形成共价键使其失活，如Zanamivir、Saquinavir Mesylate和Rhoifolin；而非共价结合抑制剂则大多为底物竞争型抑制剂, 如Dieckol、 Pectolinarin和Amentoflavone^[3]。

图3：3CL蛋白酶是抗新冠病毒药物研发的重要靶点之一^[3]

小分子特效药

针对新冠病毒的关键蛋白，如3CL蛋白酶、RNA聚合酶和解旋酶等已经开展了大量的小分子药物临床前研发，并且已经取得了不错的进展^[4]。除了辉瑞的PF-07321332外，还有许多药物也已经处于临床研究阶段（表1），如默沙东的molnupiravir（靶向RNA聚合酶）、日本盐野义公司的s217622（靶向3CL蛋白酶）、开拓药业的普克鲁胺（靶向雄激素受体）以及罗氏公司的AT-527（靶向RNA聚合酶）。今年10月，molnupiravir在III期临床中期分析所呈现的数据喜人，英国药品与保健品管理局11月4日宣布，已批准美国默克公司研发的口服抗新冠药物molnupiravir用于特定新冠患者。这是全球面世的首款抗新冠口服药物。

表1：进入临床三期的小分子新冠治疗特效药

在大规模推广方面，小分子口服药物更具优势。小分子药物具有可口服、方便早期用药、合成成本低、可常温保存、便于发展中国家采购使用等优点，可快速用于密接者等高风险人群，或可帮助轻症患者快速控制病情^[5]。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商，提供多种抗冠状病毒感染小分子产品，可用于冠状病毒科学研究及药物研发实验。此外，还有Anti-COVID-19 Compound Library（CSN-L1025A），包含292个抗COVID-19化合物，以及COVID-19 Related Compound Library（CSN-L1027A），包含1079个可能具有抗COVID-19活性的化合物，靶点包含SARS-CoV, ACE, 3CLpro等，可用于高通量以及高内涵筛选，是筛选抗新型冠状病毒药物的有效工具！

友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！

参考文献:

1.Sindhu Ramesh et al. Emerging SARS-CoV-2 Variants: A Review of ItsMutations, Its Implications and Vaccine Efficacy.Vaccines (Basel). 2021 Oct; 9(10): 1195.

2.张启燕. 3C和3CL蛋白酶及广谱抑制剂的研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2016(43):425-430.

3.Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V, Hayashi Y, Jung SH. An Overviewof Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL ProteaseInhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy. J Med Chem. 2016Jul 28;59(14):6595-628.

4. Liu Y, Liang C, Xin L, Ren X, Tian L, Ju X, Li H, Wang Y, Zhao Q, Liu H,Cao W, Xie X, Zhang D, Wang Y, Jian Y. The development of Coronavirus 3C-Likeprotease (3CLpro) inhibitors from 2010 to 2020. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112711.

5.李治非,武瑞君,胡瑛瑛,顾丽娜,敖翼.治疗新冠肺炎小分子药物研发国际现状和思考[J].国际药学研究杂志,2020,47(07):522-528.