新闻详情-“千面”靶点：PPAR

您的位置 : 首页 / 新闻详情

“千面”靶点：PPAR

类型：技术文章时间：2021-11-18

PPAR是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员。PPAR的激活对细胞的生长、分化甚至凋亡有重要影响 ,与心血管疾病、糖尿病、肥胖和某些肿瘤细胞的生长有密切关系。PPAR是重要的药物研发靶点。

2021年10月，国家1类新药-西格列他钠（治疗2型糖尿病），上市申请获中国药品监督管理局批准。西格列他钠是全球首个过氧化物酶体激活受体(peroxisome proliferator—activated receptor，PPARs)全激动剂。PPARs是一种核受体，影响着能量代谢、细胞发育和分化等相关基因的表达。PPARs激动剂的应用范围极其广泛，包括代谢性疾病、慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经和精神疾病、感染以及恶性肿瘤。

图1：PPAR的作用^[1]

PPARs结构

PPARs作为核激素受体家族，是受配体激活的核内转录因子，由三个同源成员PPARα、PPARβ/δ、PPARγ组成。其中，PPARα主要调节脂肪酸的运输、酯化和氧化。PPARβ/δ主要与脂肪酸的氧化和葡萄糖摄取有关。PPARγ主要调节脂肪细胞的分化、脂质储存和胰岛素敏感性。PPAR 有4个主要的功能域：① N端非配体依赖的转录活化域（A/B区），亦称为激活功能-1（activation function-1，AF-1）,对该区域的磷酸化可导致PPARs转录激活功能的抑制。② C区，是与目标基因启动子结合的区域。③ D区是连接C区和E/F区的铰链区。④ C端的E/F区是配体结合域，与配体形成二聚体^[2,3]。

图2：PPAR结构^[2]

PPAR信号通路

PPARs可以被许多天然或合成的PPAR配体激活，配体结合的PPARs与维甲酸类X受体（RXR）结合形成异二聚体，进而促进协同因子的招募和抑制因子的释放。协同因子与PPAR/RXR二聚体在下游基因的启动子区域结合，对下游的基因起到调节转导的作用，这些基因主要涉及脂质和葡萄糖代谢、炎症和癌症等（见图3左侧）。此外，PPARs可以在不与DNA结合的情况下对基因的表达进行负向调节，比如直接抑制其他转录因子的活性，如在炎症反应中竞争抑制NF-ΚB、激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)、JAK-STAT等途径，起到抑制炎症反应的作用。（见图3右侧）^[2,3]。

图3PPAR信号通路^[2]

PPARs激动剂

目前， PPAR已经作为一个重要的药物筛选靶标用于治疗肥胖症,糖尿病和癌症等。由于PPAR对代谢调节的关键作用和良好的成药性，许多PPAR激动剂已被开发用于治疗代谢性疾病，特别是血脂异常和2型糖尿病。

临床上批准用于治疗血脂异常的PPAR激动剂主要包括：Fenofibrate(PPARα激动剂), Bezafibrate(PPARγ激动剂), Gemfibrozil(PPARα激动剂)。临床上批准用于治疗2型糖尿病的PPAR激动剂主要包括：Balaglitazone(PPARγ激动剂)；Pioglitazone HCl(PPARγ激动剂)；Rosiglitazone(PPARγ激动剂)^[2]。

此外，虽然PPAR激动剂被广泛研究，但PPAR拮抗剂缺乏临床数据。临床前研究表明，PPARγ和PPARβ/δ拮抗剂分别具有治疗肥胖和癌症的作用。有研究人员推测，由于PPARβ/δ广泛参与肿瘤发生过程，比如氧化应激平衡、肿瘤相关巨噬细胞的分化、血管生成和上皮-间质转化等，探索PPARβ/δ拮抗剂在癌症治疗中的临床可行性可能会产生丰硕的成果。所以，筛选靶向PPARs的小分子化合物仍有巨大的价值^[2]。

表1:临床研究中的PPAR激动剂^[4,5]

PPAR激动剂在临床多种疾病治疗中取得了成功。贝特类药物(PPARα激动剂)和噻唑烷二酮类药物(PPARγ激动剂)仍然是治疗血脂异常，二型糖尿病和预防脑血管疾病的两大主流药物。开发新型PPAR激动剂面临的主要问题仍然是药物带来的副作用。在未来，PPAR的研究方向主要分为两方面，一方面应该努力减少PPAR激动剂脱靶的问题，另一方面寻找PPAR潜在的拮抗剂，为PPAR配体在医学上的应用开辟新领域^[4]。

CSNpharm作为一家全球领先的小分子化合物供应商，拥有多种PPAR小分子激动剂，可用于PPAR相关疾病及PPAR信号通路的研究。此外，还有Bioactive Compound Library (CSN-L1001A)，包含5888个活性化合物，包括抑制剂，激动剂和天然产物，可用于高通量以及高内涵筛选,是发现新药物靶标的有利工具！

友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！

参考文献:

1. https://pannash.org/science/

2.Lazou A , Barlaka E . Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)[J]. FebsLetters, 1998, 434(3):394-400.

3.陈永熙, 王伟铭, 周同,等. PPAR-γ作用及其相关信号转导途径[J]. 细胞生物学杂志, 2006(03):26-30.

4. Cheng H S , Tan W R , Low Z S , et al. Exploration and Development of PPAR Modulators inHealth and Disease: An Update of Clinical Evidence[J]. International Journal ofMolecular Sciences, 2019, in press(20):5055.

5. https://www.clinicaltrials.gov/