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参与细胞有丝分裂的重要激酶: Polo激酶

类型：技术文章时间：2021-12-02

Polo-like kinase(PLK)家族是一类在细胞周期调控中发挥至关重要作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其中，PLK1在细胞周期尤其有丝分裂期中起着关键的作用，并在多种癌细胞当中过表达,因此被认为是重要的抗癌药物靶点。

一个成年人拥有100万亿个细胞，都可以追溯到同一个源头-受精卵。受精卵通过不停的分裂，从而形成一个完整的个体，而有丝分裂便是其中一个重要的过程（图1）^[1]。上世纪，随着酵母及果蝇分子遗传学的研究进展，调控有丝分裂的一些重要激酶被先后发现，其中包括Polo激酶（polo-likekinase，PLK）。

图1：采用免疫荧光法观察细胞的有丝分裂^[1]

PLK

Polo激酶（polo-like kinase，PLK）是一种广泛存在于真核生物中的丝/苏氨酸蛋白激酶。PLKs家族包括5个成员，即PLK1、PLK2、PLK3、PLK4与PLK5。与其他成员相比，PLK5缺乏C端的激酶结构域，其在细胞周期中的作用尚不明确。PLK1、PLK2、PLK3与PLK4在结构上具有高度同源性，N端均有1个丝/苏氨酸激酶结构域（Kinase domain, KD），能够与ATP结合；C端除了PLK4外，其余三种均具有2个调节PLKs 激酶活性及亚细胞动态定位的特征性结构域（polo box domain, PBD）（图2）。尽管PLKs家族成员在结构上具有高度相似性，但各自具有独特的细胞定位。PLK1、PLK2与PLK4主要定位于中心体，PLK3主要定位于细胞核，而PLK5主要定位于细胞质^[2]。

图2：PLK家族成员的结构域^[2]

PLK1与有丝分裂

目前，5个PLK家族成员中，对PLK1的研究最为透彻，可能与PLK1在细胞周期中的重要作用有关。在有丝分裂的G0与G1期几乎检测不到PLK1，但是进入S期后，PLK1表达就呈现增长趋势，并在M期时达到峰值，并在有丝分裂结束后迅速降低。在分裂间期，PLK1能够激活Cdk1，从而促进有丝分裂的启动；在分裂前期，其存在于中心体中，促进中心体的成熟；在分裂的前中期和中期，其存在于染色体的着丝点上，促进染色体列队；在分裂后期，其存在于纺锤体上，抑制Cdkl的磷酸化，以确保CyclinB1/Cdk1复合物保持失活状态；最终在分裂末期和胞质分裂时被重新分配到中心体上（图3）。因此，PLK1在有丝分裂中起到关键的调控作用^[3,4]。

图3：PLK1参与有丝分裂^[4]

PLK1抑制剂

PLK抑制剂主要分为靶向丝/苏氨酸激酶结构域的ATP竞争性抑制剂与靶向PBD的ATP非竞争性抑制剂。ATP 竞争性抑制剂主要包括Cyclapolin 9、Volasertib、NMS-P937与GSK461364，其能够与ATP竞争与PLK1的N端的结合，从而起到抑制PLK的作用。ATP非竞争性抑制剂主要作用于PBD 结合位点。因为PBD结构域与PLK的定位相关，因此，该类抑制剂能够影响PLK的细胞定位，包括Poloxime、Rigosertib Sodium与Thymoquinone^[5]。目前进入临床研究的也绝大部分PLK1抑制剂（表1）。

表1:临床研究中的PLK抑制剂（数据来源: 药渡）

现阶段的PLK抑制剂主要有丝/苏氨酸激酶结构域与PBD两个作用靶点，其中研究比较透彻的是靶向丝/苏氨酸激酶结构域的ATP结合域的抑制剂，但由于靶向ATP结合区域选择性差，易产生耐药性，因此需要结合患者的治疗方案进行调整或结合用药。而作用于PBD结合区域的小分子抑制剂结构稳定、穿膜能力强，但与蛋白的结合能力较弱，药物与靶点的亲和力普遍较弱^[6]，因此未来针对PLK所开发的药物需要针对不同结构域的特点进行改造。

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参考文献:

1.McIntosh JR. Mitosis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Sep 1;8(9):a023218.

2.Strebhardt K, Ullrich A. Targeting polo-like kinase 1 for cancer therapy. NatRev Cancer. 2006 Apr;6(4):321-30.

3.杨红丽, 袁亚维. PLK1在肿瘤发生发展中的相关研究进展[J]. 临床医药文献电子杂志,2016, 17(v.3;No.67):199-200.

4. Gjertsen BT, Schöffski P. Discovery anddevelopment of the Polo-like kinase inhibitor volasertib in cancer therapy.Leukemia. 2015 Jan;29(1):11-9.

5. Liu Z, Sun Q, Wang X. PLK1, A Potential Targetfor Cancer Therapy. Transl Oncol. 2017 Feb;10(1):22-32.

6. 刘子钰, 李恒, 马宇衡,等. PLK1抑制剂研究进展[J]. 北方药学, 2019, 16(05):166-168.