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β-catenin: 药研界的“常青树”

类型：技术文章时间：2022-03-10

Wnt/β-catenin信号通路在生物进化中极为保守，在生物发育、细胞转运及细胞凋亡等生命过程中发挥重要作用，其异常活化与肿瘤等疾病的发生有关。Wnt信号异常的肿瘤都存在β-catenin表达水平上调，通过降解β-catenin，使其在人类肿瘤细胞中的表达活性降低，成为抗癌治疗的一个选择。

Wnt/β-catenin信号通路，作为药物研发界的“常青树”，大名鼎鼎。Wnt信号通路的发现可以追溯到1982年，科学家发现了第一个Wnt基因，随后随着β-catenin的发现，这一通路的相关机制逐步浮出水面，因为该通路在胚胎发育、正常干细胞以及肿瘤细胞的增殖分化中发挥重要作用，使其成为药物研发的火热靶点。接下来，让我们一起揭开它的神秘面纱吧！

图1：WNT/β-catenin信号通路与癌症的关系^[1]

β-catenin

β-catenin由基因CTNNB1编码，是一种多功能蛋白质，大小为23.2kb。CTNNB1有16个外显子。β-catenin主要包括三个结构域：一个550个氨基酸的中央重复域，一个包含约150个氨基酸的N端结构域，一个包含约100个氨基酸的C端结构域。中央重复结构域也被称为Armadillo重复，由12个Armadillo重复体组成。一般来说，N端结构域是GSK-3β和CKI(casein kinase-1)的磷酸化部位，也是ɑ-catenin的结合部位，进入细胞核内的β-catenin通过C端结构域与T 细胞因子/淋巴增强因子家族（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）相关转录因子相结合。β-catenin具有调控细胞粘附和基因转录的双重功能^[2]。

图2：β-catenin的初级结构^[2]

Wnt/β-catenin信号通路

Wnt信号通路是一个复杂的调控网络，目前认为它包括三个分支：经典Wnt信号通路、Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路。其中经典Wnt信号通路研究最为广泛。经典Wnt信号通路，也被称为Wnt/β-catenin信号通路，主要通过β-catenin来调节细胞的相关功能，在肿瘤细胞的增殖分化中发挥重要作用，该信号通路中的核心蛋白分子β-catenin介导信号从细胞质传递到细胞核，并在核内参与组成转录复合体，激活下游靶基因转录。如图所示，当Wnt配体不存在时，β-catenin发生磷酸化后被降解。当Wnt配体存在时，β-catenin不会被降解，细胞内β-catenin的分布将发生改变，β-catenin进入细胞核并在核内蓄积，由于β-catenin缺乏与DNA结合的结构域，转录因子TCF/LEF家族引导β-catenin到特定的DNA位点，发挥转录因子的作用，最终激活Wnt通路下游靶基因的转录，比如c-myc，cyclin D1和Bcl-w等，其中许多基因在肿瘤发生发展中起着关键作用^[2,3]。

图3：β-catenin信号通路^[2]

β-catenin抑制剂

目前，针对β-catenin的抑制剂大都致力于寻找能够拮抗β-catenin与其他蛋白质互作的药物，目前已报道了多种抑制剂^[3,4,5]。

靶向β-catenin/TCF转录复合体的抑制剂：主要针对Wnt/β-catenin信号通路下游，如转录复合体和共激活因子，KYA1797K/KY1220 通过使β-catenin和 Ras不稳定而发挥作用;

CBP/β-Catenin抑制剂：CBP(Cyclic AMP response element-binding protein)是一种细胞内转录因子，在转录过程中起着关键的调节作用，它作为一种辅酶与β-catenin结合，它们的结合部位与TCF/β-catenin不同。PRI-724是一种新型的 CBP/β-catenin抑制剂，它可抑制β-catenin和CBP之间的相互作用。PRI-724被磷酸化后，可在体内迅速水解为其活性形式C-82 ;

此外，还有BC2059 , 它可以破坏β-catenin与转导蛋白(β)样1Y(transducin β-like 1)的结合，促进β-catenin的降解。

表1:临床研究中的Wnt/β-catenin抑制剂^[6]

近30年来，Wnt/β-catenin信号通路作为药物研发的潜力股。尽管许多药物在多种疾病模型中显示出令人振奋的临床前数据，但没有药物被批准用于临床。此外，有实验证明，高剂量的抑制剂可引起胃肠道毒性，这可能影响相关抑制剂的临床使用。尽管针对Wnt/β-catenin信号通路的治疗存在潜在的安全风险，但我们对其作为药物靶点的潜力充满信心。随着对Wnt/β-catenin通路机制的深入探索，及其在正常生理和病理生理中作用的研究，Wnt/β-catenin通路的安全靶向治疗最终将得以实现^[3]。

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参考文献:

1. LecarpentierY, Schussler O, Hébert JL, et al.. Multiple Targets of the CanonicalWNT/β-Catenin Signaling in Cancers. Front Oncol. 2019 Nov 18;9:1248.

2.Chao G , Wang Y , Broaddus R , et al. Exon3 mutations of CTNNB1 drive tumorigenesis: A Review[J]. Oncotarget, 2017,9(4):5492.

3. Liu C , Takada K , Zhu D . Targeting Wnt/β-Catenin Pathway for Drug Therapy[J]. Medicine inDrug Discovery, 2020:100066.

4. Zhang Y , X Wang. Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in cancer[J].Journal of hematology & oncology, 13(1):165.

5.Wang Z, Li Z, Ji H.Direct targeting of β-catenin in the Wnt signaling pathway: Current progressand perspectives. Med Res Rev. 2021 Jul;41(4):2109-2129.

6.https://clinicaltrials.gov/ct2/home