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HIF: 感知缺氧的先锋

类型：技术文章时间：2022-05-05

HIF是一种由低氧诱导产生的细胞转录因子，与人类和大多数哺乳动物的氧感应和氧调节有关。如肿瘤内部是一个相对低氧的环境，肿瘤细胞就会激活HIF，以适应低氧环境。因此，HIF及其通路的药物开发，也是肿瘤领域药物的开发方向之一。

生命的维持离不开氧气，氧气对于人类的重要性毋庸置疑。人体细胞的低氧微环境会影响细胞功能并破坏各种生物学过程，包括细胞增殖和分化、血管生成、代谢和pH稳态。因此，低氧与多种疾病相关，包括慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、先天性心脏病、脑缺血和肿瘤。2019年的诺贝尔生理学或医学奖归属于William G. Kaelin 教授、Peter J. Ratcliffe 教授以及Gregg L. Semenza教授，以表彰他们在细胞如何感知和适应氧气变化机制方面所作出的卓越贡献（图1）^[1]。因此，在低氧环境下起到调控器作用的关键蛋白质——缺氧诱导因子（HIF）一时成为热议话题。

图1:2019年诺贝尔奖获得者（来源：nobelprize.org）^[1]

HIF

HIF为二聚体，其由氧敏感性α亚基和持续表达的β亚基组成。HIF-α亚单位存在三种亚型，即HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。HIF-1α和HIF-2α均具有两个反式激活结构域（TAD），分别为N-TAD和C-TAD，而HIF-β只具有一个TAD 结构域（图2）。bHLH与PAS结构域在HIF-α与β异二聚体的形成中发挥着重要作用。HIF-1α在组织中普遍存在，HIF-2α主要存在于脑、肺、肾脏（肾间质和肾小球中）、肝脏、胰腺和小肠中，而HIF-3α在组织中的表达并不明晰，现有研究报道了其在心脏、肺脏和肾脏的表达^[2]。

图2：HIF的结构域^[2]

HIF的激活

HIF的转录、翻译、合成、稳定性及转录活性均以氧依赖和非氧依赖的方式进行。HIF-1α在急性缺氧反应中起主导作用，而HIF-2α对慢性缺氧反应作用明显，这种选择性与HIF-1α和HIF-2α的调节反馈密切相关。常氧条件下，脯氨酰羟化酶（PHD）可以对HIF-α进行翻译后修饰，从而使其与VHL泛素连接酶相互作用，并被蛋白酶体降解，因羟化本质上是氧化反应，脯氨酰羟化酶需要氧气作为底物，缺乏氧气，则导致 HIF-1α的泛素化无法进行；而缺氧条件下，脯氨酰羟化酶失去活性，HIF-α转移到细胞核中，与HIF-1β异源二聚化形成具有活性的HIF转录复合物，进一步激活下游信号通路，如VEGF（血管内皮生长因子）通路，促进血管生成；GLUT1（葡萄糖转运蛋白-1），激活葡萄糖转运；LDHA（乳酸脱氢酶），参与糖酵解途径，从而启动代谢重编程，使组织细胞适应缺氧环境（图3）^[3]。

图3：HIF的激活^[3]

HIF抑制剂

直接或间接作用于HIF的小分子抑制剂可按其作用机理大致分为以下五类：降低HIF的mRNA表达，如EZN-2968；抑制HIF蛋白表达，如2-Methoxyestradiol 和PX-478；促进HIF蛋白降解，如芹菜素和Bisphenol A；HIF-α和HIF-β二聚化抑制剂，如Acriflavine；HIF与DNA的结合抑制剂Echinomycin和Doxorubicin^{[4, 5]}。

临床研究中HIF抑制剂最为重要的适应症便是肿瘤，主要原因是HIF在调节肿瘤组织的氧稳定中发挥重要作用。实体肿瘤在生长过程中由于宿主血管不能满足氧分需求，从而形成一种缺氧的恶性微环境，而肿瘤细胞可以通过上调HIF，启动代谢重编程，从而适应这种环境，严重影响治疗。所以，HIF及其通路抑制剂的开发，也是肿瘤领域药物的开发方向之一，相关临床研究如下：

表1:临床研究中HIF抑制剂（数据来源: 药渡）

近年来随着科研工作者对HIF通路的深入研究，越来越多的小分子抑制剂被开发出来，这些化合物在体内外抗肿瘤模型中都展示了良好的抗肿瘤效果。但由于HIF参与的信号传导极其复杂，因此，开发精准高效的HIF抑制剂，仍然是药物化学工作面临的巨大挑战。

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友情提示：CSNpharm产品仅用于科学研究！

参考文献:

1.https://www.nobelprize.org/

2.Ke Q, Costa M. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1). Mol Pharmacol. 2006 Nov;70(5):1469-80.

3.Schito L, Rey S, Konopleva M. Integration of hypoxic HIF-α signaling in blood cancers. Oncogene. 2017 Sep 21;36(38):5331-5340.

4.王欣瑜,赵富平,张儒,孙子茹,刘胜男,高清志.抗肿瘤缺氧诱导因子-1的小分子抑制剂[J].化学进展,2021,33(12):2259-2269

5.Fallah J, Rini BI. HIF Inhibitors: Status of Current Clinical Development. Curr Oncol Rep. 2019 Jan 22;21(1):6.