2013年，清华大学罗永章教授首次发现一个全新的肿瘤标志物——热休克蛋白90α（HSP90α），并且其自主研发的HSP90α定量检测试剂盒已通过临床试验验证，并获准进入中国和欧盟市场。这是热休克蛋白HSP90α被发现的24年来，全球首次将其用于临床的产品。这对于提高肿瘤患者的病情监测和疗效评价水平、实现肿瘤个体化治疗具有重要推动作用（来源：中国科学院^[1]）。

“热休克”是细胞应激反应的一种。当细胞处于应激状态（包括生理和环境损伤，如缺氧、高氧、紫外线、化学物质、病毒、手术、营养不良）时，就会大量地分泌一种蛋白质，这种蛋白质就是热休克蛋白（Heat shock protein, HSP），其在多种应激条件下都能发挥保护作用，如缺血缺氧、射线照射、重金属中毒等 ，因此被认为是具有应激保护作用的最重要分子之一。

热休克蛋白

1962年遗传学者Ferruccio Ritossa在幼体果蝇细胞中首次发现HSPs的存在。HSPs在体内可与多种蛋白质形成复合体，参与细胞内蛋白质的折叠、转运、活化、降解及蛋白信号的呈递，其既可以调节靶蛋白，同时又不改变靶蛋白的结构，故又称作“分子伴侣”。HSPs包括5个主要家族，如HSP27、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90α以及HSP110^[2]。

图1：热休克蛋白 ^[3]

热休克蛋白的机制

HSPs主要由两部分构成，一是高度保守的氨基端（N末端区），是ATP的结合位点；另一个是具有多变性的羧基端（C末端区），介导其发生二聚化；中部的结构域则负责结合其底物。当底物与HSPs的中部结构域结合后，能够导致HSPs构象改变，诱导ATP结合结构域关闭。

图2：热休克蛋白的结构^[4]

^{在体内，HSP的底物多达400余种，包括跨膜酪氨酸激酶（HER、EGFR、MET、IGF21R），亚稳信号蛋白（Akt、Raf21、IKK），嵌合信号蛋白（NPM2ALK、Bcr2Abl），甾体激素受体，细胞周期调节因子（cdk4、cdk6）。这些蛋白大多与肿瘤的发生和演进有着密切的关系，并且在恶性肿瘤中处于过度表达或持续激活状态[5, 6]。}

图3：热休克蛋白的底物^[7]

热休克蛋白抑制剂

相比于其他HSPs，HSP90在肿瘤中的作用研究得最为充分^[2]。目前，临床中有许多化疗药物由于肿瘤基因的突变而导致耐药性的产生。而HSP90的底物往往都直接或间接参与这些通路的调节，因此，抑制HSP90的功能便可间接导致其底物的不稳定，并最终经蛋白酶体途径降解，从而逆转肿瘤的耐药性。相关研究证明，一些已经发生耐药的肿瘤对HSP90抑制剂仍然表现出显著的敏感性，暗示HSP90抑制剂的应用可以作为一种针对耐药性的治疗策略。目前常见的HSP90的抑制剂主要包括Geldanamycin (CSN11085)、Onalespib (CSN16920)、17-AAG  (CSN17209)、PF-04929113 (CSN16541)和XL888 (CSN16304)。

表1:临床研究中HSP90抑制剂（数据来源: clinicaltrials^[8]）

自从第一个HSP90抑制剂于20世纪90年代进入临床研究以来，在众多制药公司投入了极大的热情与精力的情况下，30年间有近30余个HSP90抑制剂进入临床试验，但是全球却仍无一个HSP90抑制剂获批上市。因此，HSP90抑制剂的研发仍然需要更多的投入以及更好的策略。

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参考文献:

[1]https://www.cas.cn/xw/kjsm/gndt/201311/t20131119_3980480.shtml

[2]Wu J, Liu T, Rios Z, Mei Q, Lin X, Cao S. Heat Shock Proteins and Cancer. Trends Pharmacol Sci. 2017 Mar;38(3):226-256.

[3]https://neurosciencenews.com/tau-hsp90-binding-alzheimers-810/

[4]Sauvage F, Messaoudi S, Fattal E, Barratt G, Vergnaud-Gauduchon J. Heat shock proteins and cancer: How can nanomedicine be harnessed? J Control Release. 2017 Feb 28;248:133-143.

[5]Haque A, Alam Q, Alam MZ, Azhar EI, Sait KH, Anfinan N, Mushtaq G, Kamal MA, Rasool M. Current Understanding of HSP90 as a Novel Therapeutic Target: An Emerging Approach for the Treatment of Cancer. Curr Pharm Des. 2016;22(20):2947-59.

[6]Echeverría PC, Bernthaler A, Dupuis P, Mayer B, Picard D. An interaction network predicted from public data as a discovery tool: application to the Hsp90 molecular chaperone machine. PLoS One. 2011;6(10):e26044.

[7]Shames DS, Minna JD. IP6K2 is a client for HSP90 and a target for cancer therapeutics development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1389-90. doi: 10.1073/pnas.0711993105. Epub 2008 Jan 29.

[8]https://clinicaltrials.gov/ct2/home