学生时代，男子1000米，女子800米耐力跑绝对是大多数同学的“噩梦”——想象一下，那种腿像灌了铅一样沉重的感觉！一定让非跑步爱好者刻骨铭心。

在速度耐力跑时，不仅腿像灌了铅一样沉重，呼吸也是上气不接下气，感觉无法坚持下去。其实，那是在较快配速下，身体内产生了乳酸堆积所造成的。800米或者1000米耐力跑要求速度较快，主要是以有氧氧化系统以及糖酵解系统供能。糖酵解产生大量的乳酸，乳酸的堆积是导致运动疲劳的主要原因。那么，什么是糖酵解呢？

图1：中长跑的疲劳^[1]（来源：http://news.sina.com.cn/o/2017-08-30/doc-ifykpzey3068924.shtml）

糖酵解

机体的生存需要能量，机体内主要提供能量的物质是ATP。ATP的形成主要通过两条途径，一条是由葡萄糖彻底氧化为二氧化碳和水，从中释放出大量自由能形成大量的ATP，称为有氧氧化途径；另一条是在无氧条件下，由葡萄糖降解为丙酮酸，并在此过程中产生2分子ATP，而该条途径称为糖酵解途径。糖酵解过程是葡萄糖最初经历的酶促分解过程，也是不同葡萄糖分解代谢途径所经历的共同过程^[2]。

糖酵解过程

糖酵解过程是从葡萄糖开始分解生成丙酮酸以及后续转化为乳酸的过程，全过程共有10步反应，相信大家都在大学期间有所了解，这里就不再赘述（如有遗忘，可以通过图2回顾）。其中涉及的三个限速酶：己糖激酶，磷酸果糖激酶以及丙酮酸激酶尤为重要，为药物开发的首选靶点。

图2：糖酵解过程^[3]

糖酵解与肿瘤

肿瘤组织中存在着Warburg效应，即在有氧状态下，肿瘤细胞仍会优先选择糖酵解，而不是选择能够高效产能的氧化磷酸化来提供肿瘤细胞所需能量（图3）。有氧糖酵解是肿瘤细胞最重要的代谢特征之一，不仅能为肿瘤细胞快速提供能量，而且过程中产生的各种中间代谢产物是其它多种代谢通路所必需的前体物质，可以为各种生物大分子的合成提供原料。例如，磷酸戊糖途径中由6-磷酸葡萄糖（Glucose-6-phosphate, G-6-P）为底物产生的NADPH和5-磷酸核糖（Ribose 5-phosphate, R-5-P），其中，NADPH可以保护肿瘤细胞免受氧化应激的损伤，而R-5-P的是核酸合成的原料，为肿瘤细胞的增殖提供了物质基础。可以看出，糖酵解在细胞代谢通路中处于中心位置，是许多其它代谢通路的“一级代工厂”。而由于糖酵解的效率远低于有氧氧化，所以肿瘤细胞需要高效率的糖酵解，因此通过靶向糖酵解中的限速酶（即己糖激酶，磷酸果糖激酶以及丙酮酸激酶）有望成为肿瘤治疗的药物靶点^[4,5]。

图2：Warburg效应^[4]

靶向糖酵解的药物

目前靶向糖酵解的临床药物以及工具化合物主要针对前文所提到的限速酶，即糖酵解反应中第一步的己糖激酶（Hexokinase,HK）、第三步的磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase, PFK）以及最后一步的丙酮酸激酶（Pyruvate kinase, PK）。

1. 靶向己糖激酶的化合物包括2-脱氧葡萄糖（CSN14861）、3-溴脲酸（CSN12486）和lonidamine（CSN17292）。

2. 靶向磷酸果糖激酶的化合物为果糖-2，6-二磷酸酶（CSN21932）。

3. 靶向丙酮酸激酶的化合物包括PKR-IN-C16（CSN26210）、PKR-IN-2（CSN17968）以及PKR-IN-1（CSN17635）。目前临床上常见的靶向糖酵解的药物如下^[6]： 

另外，由于肿瘤所处的微环境常为缺氧状态，因此糖酵解在肿瘤的进展中至关重要，靶向肿瘤细胞的糖酵解途径是一种有前景的肿瘤治疗策略。但是，目前靶向代谢治疗依然存在一些问题，比如特异性以及毒副作用等问题是靶向肿瘤糖酵解研究的重中之重。

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参考文献:

[1] http://news.sina.com.cn/o/2017-08-30/doc-ifykpzey3068924.shtml

[2] 沈同，王镜岩，赵邦悌,等. 生物化学第二版下册[M]. 高等教育出版社，1981.

[3] https://encyclopedia.thefreedictionary.com/glycolysis

[4] Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009 May 22;324(5930):1029-33.

[5] 李晓鑫, 王敏. 有氧糖酵解治疗靶点及其靶向药物的研究进展[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2022, 9(2):6.

[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/home